Farmaci generici: cosa sono? Efficacia e principi attivi dei medicinali equivalenti.

Cosa sono i farmaci generici? I medicinali equivalenti funzionano quanto i rispettivi “di marca”? Nell’articolo, faremo una disamina delle caratteristiche e dei principi attivi contenuti nei farmaci generici, focalizzando l’attenzione sulla loro sicurezza ed efficacia, per capire se davvero è possibile risparmiare senza rinunciare alla qualità anche in campo farmaceutico!

Farmaci generici: cosa sono? Efficacia e principi attivi dei medicinali equivalenti

    Indice Articolo:

  1. Caratteristiche
  2. Requisiti richiesti
  3. Efficacia
  4. Bioequivalenza
  5. Sicurezza
  6. Principi attivi
  7. Quali sono

Cosa sono i farmaci generici?

Secondo l’art. 10 del D.lgs 219/2006, si definisce equivalente: “un medicinale con la stessa composizione - in termini di principio attivo e dosaggio - e la stessa forma farmaceutica del medicinale di riferimento, nonché degli effetti sovrapponibili a quelli di quest’ultimo, dimostrati da appositi studi di bioequivalenza”.

Con la L. 149/2005, la dicitura “medicinale equivalente” ha sostituito quella di “medicinale generico”, introdotta per la prima volta in Italia dalla L. 549/1995: benché generici ed equivalenti siano la stessa cosa, infatti, la vecchia dicitura era traviante, dando l’impressione ai pazienti di aver a che fare con prodotti senza un’indicazione specifica o di bassa qualità. Invece, da quando è in uso la nuova definizione non è più così!

Ma quali sono le caratteristiche disposte dalla normativa attuale per tali farmaci? Eccole elencate qui di seguito:

  • Equivalenza farmaceutica, quindi gli stessi principi attivi e dosaggi del medicinale di riferimento (il così detto “brand” o “originale”); idem per quanto riguarda la forma farmaceutica e le indicazioni.
  • Bioequivalenza, vale a dire efficacia sovrapponibile a quella dell’originale.
  • Vantaggio economico, in particolare, questi medicinali dovrebbero costare almeno il 20% in meno del brand. Poiché contengono principi attivi già noti, infatti, la produzione degli equivalenti è meno costosa rispetto a quella degli originali.
  • La Denominazione Comune Internazionale (DCI) - ovvero il nome del principio attivo - accompagnata dal titolare dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio (AIC) - l’azienda produttrice - e dalla dicitura “medicinale equivalente”, da apporre nella confezione. In alternativa, la legge dispone che il produttore possa scegliere se sostituire la DCI con un nome di fantasia.

Poiché questi medicinali sono stati introdotti per consentire un risparmio sulla spesa pubblica, in molti pensano che i loro prezzi competitivi bilancino la scarsa qualità degli stessi: ma è veramente così?

Approfondiamo l’iter che porta all’approvazione dei generici da parte delle autorità competenti.

  • Requisiti per l’approvazione e la distribuzione degli equivalenti.

Come abbiamo accennato, le aziende che intendano produrre e distribuire i cosiddetti generici, devono ottenere l’approvazione da parte delle autorità competenti: l’AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) o l’EMA (European Medicines Agency).

In questi casi, la legislazione prevede che la procedura per ottenere l’AIC sia semplificata, poiché il principio attivo in questione è già noto. L’azienda, quindi, dovrà presentare alla Commissione Tecnico Scientifica dell’AIFA (se il medicinale è destinato solo al mercato italiano) o alla Committee for Medicinal Products for Human Use dell’EMA (se il medicinale è destinato alla distribuzione nei paesi membri dell’UE) un dossier, contenente i dati relativi a:

  • qualità;
  • sicurezza;
  • efficacia del prodotto.

I requisiti sono richiesti ai fini dell’approvazione, quindi sono:

  • Deve esistere un medicinale di riferimento - già approvato dall’unità regolatoria UE - per il quale sia stato fornito un dossier completo, in cui sono riportati i dati relativi agli studi preclinici e clinici.
  • L’equivalente non può ottenere l’AIC fino a quando non siano trascorsi almeno dieci anni dall’approvazione del brand, periodo durante il quale si ha la protezione dei dati ad esso relativi.
  • Il farmaco dev’essere di qualità, documentata nell’apposito dossier e verificata attraverso ispezioni ad hoc, dell’officina di produzione, da parte dell’ufficio ispezioni dell’AIFA o dei vari paesi membri. Le Norme di Buona Fabbricazione (NBF) prevedono che tali controlli interessino le materie prime (concentrazione, purezza e stabilità del principio attivo e degli eccipienti) e le fasi di produzione. Rispetto a quanto dichiarato nel dossier, il contenuto in principio attivo può oscillare dal 95% al 105%; se la concentrazione non è compresa nel range, i lotti vengono respinti durante il controllo obbligatorio che precede l’immissione sul mercato del prodotto.
  • Il medicinale dev’essere sicuro ed efficace. In ogni caso, per motivi etici, l’art.10 del D.lgs 219/2006 dispone che il produttore non debba fornire ulteriori prove precliniche e cliniche, rispetto a quelle contenute nel dossier completo del brand, purché ne dimostri la bioequivalenza.
  • Il farmaco dev’essere stabile e microbiologicamente puro (nel caso di medicinali per i quali è prevista la sterilità).
  • Infine, il foglietto illustrativo e il riassunto delle caratteristiche del prodotto devono essere conformi a quelli dell’originale, in modo da non generare confusione.

Da quanto hai potuto leggere, risulta evidente che la normativa consente di accorciare i tempi e i costi per l’immissione sul mercato dell’equivalente, grazie all’inserimento di alcuni dati - contenuti nel dossier del brand - relativi alla sua sicurezza ed efficacia; tuttavia, ciò è possibile solo nel caso in cui il produttore fornisca le prove della bioequivalenza.

Sicurezza ed efficacia: possiamo fidarci dei generici?

Può sembrare strano, eppure il fatto che un medicinale sia identico in principio attivo, dosaggio e forma farmaceutica, non implica che esso sia anche bioequivalente, ossia che possegga effetti terapeutici sovrapponibili a quelli del brand!

La natura degli eccipienti e il processo di produzione, infatti, possono influire significativamente sul rilascio del principio attivo dalla forma farmaceutica e, quindi, sulla biodisponibilità, ovvero la quantità e la velocità con cui il principio attivo giunge nella circolazione sistemica e, da qui, al tessuto bersaglio.

In particolare, due medicinali si definiscono bioequivalenti quando vi è il 90% delle probabilità che la differenza tra le biodisponibilità, del brand e dell’equivalente, ricada nell’intervallo 80-125% (intervallo di accettabilità). Tali differenze sono solitamente contenute entro il 10% e, più spesso, entro il 3%.

Da ciò ne consegue che:

  • se la differenza supera il 125%, il medicinale è meno sicuro del brand, in quanto vi è una maggiore probabilità che si raggiunga la soglia per gli effetti avversi (minima concentrazione tossica, MCT);
  • se la differenza è inferiore all’80%, è molto probabile che il medicinale non sia in grado di garantire il raggiungimento della minima concentrazione efficace (MCE) e, quindi, degli effetti terapeutici.

Per quanto riguarda farmaci come immunosoppressori, antiepilettici (tranne le benzodiazepine), antiaritmici, antidepressivi triciclici, aminofillina/teofillina e warfarin, che sono a basso indice terapeutico - l’indice terapeutico è un parametro che fornisce informazioni sulla sicurezza di un farmaco: quanto più alto è tale indice, più esso sarà sicuro - l’intervallo di accettabilità è ridotto al 90-111%. In questo caso, infatti, poiché la dose terapeutica è estremamente vicina a quella tossica, anche piccole variazioni di biodisponibilità possono comportare differenze sensibili in sicurezza ed efficacia.

In che modo distinguere i medicinali equivalenti?

Ma allora è corretto affermare, come alcuni sostengono, che i generici sono tutti uguali? Assolutamente no!La Food and Drug Administration (FDA), proprio per evitare facili confusioni in tal senso, distingue generici di:

  • classe A (bioequivalenti e, quindi, interscambiabili col brand);
  • classe B (non bioequivalenti).

Questi ultimi sono dei vecchi medicinali, approvati dalla stessa FDA in base alle proprietà chimiche, ai controlli durante la fase di produzione e ai test di dissoluzione in vitro; in ogni caso, si stima che tali farmaci di classe B rappresentino solo il 3% del totale.Tra i principali parametri da tenere presenti, quando si parla di medicinali equivalenti, c’è sicuramente la bioequivalenza. Sai in che modo questa viene valutata?

Bioequivalenza dei generici: come si valuta?

La bioequivalenza non viene valutata attraverso studi clinici, conformemente al D.lgs 219/2006, bensì attraverso studi di biodisponibilità, la cui finalità è che la concentrazione plasmatica del farmaco, in seguito a somministrazione, sia in equilibrio con quella raggiunta nel tessuto bersaglio e, quindi, possa essere predittiva degli effetti terapeutici.

Gli studi vengono standardizzati, in modo da attribuire qualsiasi differenza al medicinale e non ad altri fattori. In particolare:

  • si utilizzano campioni costituiti da 12-24 volontari sani, omogenei il più possibile in quanto a sesso, età, peso, costituzione e stile di vita (alimentazione ed esercizio fisico); tuttavia, se il gruppo è poco omogeneo, il numero dei volontari dovrebbe essere superiore a 40;
  • si attua uno schema cross-over completo, che consiste nel dividere il campione in due gruppi, trattati alternativamente con entrambi i medicinali;
  • si può lavorare in singola dose o in dose multipla di farmaco. Quest’ultima procedura è richiesta per medicinali a rilascio modificato, farmaci che non raggiungono concentrazioni plasmatiche apprezzabili e forte variabilità tra i pazienti.
Vediamo nel dettaglio come si svolge uno studio tipo:
I pazienti vengono divisi in due gruppi, in modo casuale, uno trattato con una dose del brand (gruppo A), l’altro con una dose del medicinale testato (gruppo B).
Si effettuano dei prelievi ematici seriali (a intervalli regolari di tempo, per un periodo non inferiore alle 24 ore) e si misurano le concentrazioni ematiche del farmaco.
A questo punto, si aspetta che quest’ultimo venga eliminato dall’organismo (wash-out), per un periodo che dipende dalla sua emivita (il tempo richiesto per ridurre del 50% la concentrazione plasmatica).
Dopodiché, si invertono i trattamenti - al gruppo A viene somministrato il test, al gruppo B il brand - e si ripete la procedura (prelievi e misurazione delle concentrazioni ematiche).

Quindi si costruisce un grafico, la curva delle concentrazioni plasmatiche in funzione del tempo.

Dal grafico così ottenuto, si estrapolano due parametri medi:

  • il picco di concentrazione plasmatica (CMAX), ovvero la concentrazione massima di farmaco nel sangue;
  • l’area sotto la curva (AUC), che rappresenta una misura della quantità totale di farmaco che giunge inalterato nel circolo sistemico.

CMAX e AUC, quindi, vengono sottoposti ad analisi statistica, più precisamente all’analisi della varianza (ANOVA), in modo da ottenere l’intervallo di confidenza: se quest’intervallo rientra tra l’80 e il 125%, i medicinali sono bioequivalenti.

Ricordiamo che, inoltre, gli studi di biodisponibilità non sono richiesti in caso di:

  • farmaci per uso topico,in quanto il metodo non è utile per valutare la cessione del farmaco a livello locale. Secondo le linee guida dell’OMS, in tal caso si può ricorrere a:
    • studi di dissoluzione in vitro,attraverso i quali si ottengono informazioni sulla solubilità nei fluidi acquosi e sulla permeabilità intestinale del farmaco. Vengono utilizzati, ad esempio, per la mesalazina (un farmaco antinfiammatorio che agisce a livello intestinale);
    • studi dell’interazione farmaco-recettore, sull’animale, e studi clinici, per farmaci quali corticosteroidi in spray e prodotti vaginali a base di estradiolo (Peters et al., 2009).
  • formulazioni che non influenzano il rilascio del farmaco e il suo assorbimento,rendendo praticamente inutile la determinazione della biodisponibilità. Tra questi:
    • farmaci somministrati per via orale, molto solubili in acqua e con indice terapeutico elevato (quindi, molto sicuri);
    • soluzioni iniettabili;
    • soluzioni orali, come gli sciroppi;
    • gas.

I medicinali equivalenti sono efficaci e sicuri quanto il brand?

Benché gli equivalenti siano sottoposti a controlli rigorosi, persino dopo l’immissione in commercio, non è possibile prevedere al 100% gli effetti che questi possono avere sui singoli individui (ma questo vale un po’ per tutti i medicinali): ricordiamo, infatti, che gli studi di biodisponibilità forniscono informazioni sulla bioequivalenza media, riferita alla popolazione generale. Di conseguenza, può capitare che in alcuni pazienti l’equivalente non riesca a controllare la patologia o faccia insorgere effetti avversi, non necessariamente dovuti al principio attivo.

Come comportarsi, quindi, in questi casi?

Il problema si pone principalmente per i pazienti affetti da patologie croniche o in cura con farmaci a basso indice terapeutico, nei quali la sostituzione potrebbe influire significativamente sulla biodisponibilità del farmaco stesso. I pazienti che intendano sostituire il brand col generico, quindi, dovrebbero parlarne col medico di base o con lo specialista e, in caso di assenso, essere monitorati attentamente in modo da valutare la risposta al medicinale.

Qualora il medico reputi inopportuna la sostituzione del brand con l’equivalente, dovrà apporre la clausola “non sostituibile” in ricetta, accompagnata da una sintetica motivazione (Art. 15, comma 11-bis, D.L. n° 95 del 06/07/2012), riguardante:

  • controindicazioni agli eccipienti, quali allergie o intolleranze;
  • difficoltà di assunzione, soprattutto in pazienti pediatrici;
  • situazioni che aumentano il rischio di errori di assunzione - per confusione tra le confezioni - come i deficit cognitivi e le terapie complesse (cura di patologie concomitanti).

Ora occupiamoci in particolare dell’utilizzo di questi prodotti: insomma, per quali tipo di patologie possono essere somministrati?

Principi attivi contenuti nei farmaci generici.

Per via della scadenza brevettuale di molti brand, negli ultimi anni si è assistito ad un aumento progressivo degli equivalenti.

In particolare, i principi attivi contenuti in questi medicinali appartengono alle fasce:

  • A ed H: si tratta di farmaci essenziali e per la cura di patologie croniche, a carico del Servizio Sanitario Nazionale (SSN);
  • C e C-bis: sono farmaci completamente a carico del paziente, in quanto non considerati salvavita, dispensabili dietro presentazione di ricetta medica (C) o senza (C-bis).

Quali sono?

Nella tabella seguente, riportiamo alcuni dei tantissimi equivalenti reperibili in farmacia, accompagnati dai rispettivi originali. Per la precisione, tra i medicinali elencati, solo gli antinfiammatori sono disponibili senza ricetta; tutti gli altri sono rimborsati dal SSN (sebbene, per alcuni, sia necessaria l’apposita nota), eccezion fatta per gli anticoncezionali e il mucolitico (per i quali è richiesta la ricetta ripetibile). Eccone alcuni:

Anticolesterolemici:
  • atorvastatina (Torvast);
  • simvastatina (Sivastin).
Antipertensivi:
  • ramipril (Triatec);
  • losartan (Neolotan).
Antiaritmici:
  • atenololo (Tenormin);
  • diltiazem (Altiazem).
Antiasmatici:
  • salbutamolo (Ventolin);
  • montelukast (Singulair).
Antidepressivi:
  • escitalopram (Cipralex);
  • fluoxetina (Prozac).
Ansiolitico-sedativi:
  • bromazepam (Lexotan);
  • alprazolam (Alprazig).
Antinfiammatori non steroidei (FANS):
  • acido acetilsalicilico (Aspirina);
  • ibuprofene (Moment).
Gastroprotettori:
  • omeprazolo (Omeprazen);
  • ranitidina (Raniben).
Anticoncezionali:
  • lusine (Yasmin);
  • lutiz (Yaz).
Antibiotici:
  • amoxicillina + acido clavulanico (Augmentin);
  • fosfomicina trometamolo (Monuril).
Mucolitici: acetilcisteina (Fluimucil).
Antistaminici:
  • cetirizina (Zirtec);
  • ebastina (Kestine).
Cortisonici: prednisone (Deltacortene).
Ipoglicemizzanti:
  • metformina (Glucophage);
  • repaglinide (Novonorm).
Vitamine: colecalciferolo (Dibase).

Nel prossimo approfondimento tratteremo una questione di grande interesse, cioè come funziona il rimborso di questi medicinali al farmacista da parte del Servizio Sanitario Nazionale!

Rimborso e liste di trasparenza degli equivalenti.

Secondo l’Art. 7 del D.lgs 347/2001: “i medicinali aventi uguale composizione in principi attivi, nonché forma farmaceutica, via di somministrazione, modalità di rilascio, numero di unità posologiche e dosi unitarie uguali, sono rimborsati al farmacista dal SSN fino alla concorrenza del prezzo più basso del corrispondente prodotto disponibile. (...) Il farmacista, in assenza della clausola di non sostituibilità, dopo aver informato l’assistito, consegna allo stesso il farmaco avente il prezzo più basso (...)”.Per capire quanto di sopra riportato, si considerino tre medicinali a base di esomeprazolo (“20mg compresse gastroresistenti”, quattordici compresse in blister):

  • Esopral (il brand, prodotto dalla Bracco s.p.a.), con prezzo al pubblico €7,58;
  • Esomeprazolo Germed (Germed s.r.l.), con prezzo al pubblico €6,08;
  • Esomeprazolo Teva (Teva Italia s.r.l.), con prezzo al pubblico €5,90.

Come puoi vedere, tra questi il più economico è l’Esomeprazolo Teva, di conseguenza - secondo quanto disposto dalla normativa - il SSN rimborsa una quota massima pari a €5,90. Dal momento che il farmacista è tenuto a dispensare il medicinale con prezzo più basso, qualora il paziente rifiuti la sostituzione, quest’ultimo deve corrispondere una quota pari alla differenza tra il prezzo al pubblico e il prezzo massimo rimborsato (Art.11 del D.L. 78/2010).Tornando al nostro esempio, se l’assistito dovesse rifiutare l’Esomeprazolo Teva (per il quale non dovrebbe corrispondere alcuna cifra), dovrà pagare 0,18€ per l’Esomeprazolo Germed e €1,60 per l’Esopral.A tal proposito, aggiungiamo che, in seguito all’introduzione del decreto n° 347/2001 sulla rimborsabilità degli equivalenti, l’AIFA ha introdotto la cosiddetta lista di trasparenza, ossia la lista degli equivalenti disponibili nel circuito distributivo italiano. Per ogni categoria di farmaci, viene riportato:

  • confezione di riferimento (dosaggio, forma farmaceutica e numero di unità posologiche);
  • prezzo di riferimento, corrispondente al limite di rimborso da parte del SSN;
  • prezzo al pubblico, ovvero il prezzo intero;
  • quota a carico del paziente, qualora rifiuti la sostituzione proposta dal farmacista, pari alla differenza tra il prezzo al pubblico e il prezzo di riferimento.
Tuttavia, è utile sapere che le liste di trasparenza dell’AIFA sono solo indicative, in quanto la scelta degli equivalenti da introdurre nel ciclo distributivo spetta alle regioni e alle province autonome.Dopo queste doverose precisazioni, è proprio arrivato il momento di riepilogare!

Supervisione: Vincenzo Angerano - Collaboratori:Dott.sa Jessica Zanza ( Farmacista) - Dott.sa Luigia Torrusio
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