Connettivite: indifferenziata, differenziata e mista. Sintomi, cause, diagnosi e cura

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Esaminiamo cosa sono le connettiviti e come possono essere classificate. Scopriamo quali sono le terapie per questo folto gruppo di malattie del tessuto connettivo (circa 200) tanto eterogenee per sintomatologia e cause scatenanti.

Cos’è la connettivite?

Se facciamo riferimento alla sola etimologia della parola, la connettivite dovrebbe essere una infiammazione acuta del tessuto connettivo (uno dei 4 tessuti fondamentali del corpo umano). Nella realtà, però, la cosa è ben più complessa. Infatti col termine connettiviti viene raggruppato un corposo numero di patologie (più di 200) che interessano il tessuto connettivo. Patologie molto diverse ed eterogenee fra loro sia per sintomatologia che per eziologia (cause) che per patogenesi (modalità con cui si originano) il cui solo tratto unificante è il tessuto bersaglio ossia il connettivo.

La connettivite è, quindi, in generale, un disordine a carico del tessuto connettivo, per la precisione, si parla di connettivite ogni volta che si è di fronte ad una qualsiasi disfunzione, strutturale o metabolica, ereditaria o acquisita, a carico del tessuto connettivo.

Questa ampia eterogeneità della categoria fa sì, come potremo ben verificare nel seguito, che sia particolarmente difficile, se non impossibile, una classificazione univoca della malattia. Le cause di ciò sono, probabilmente, da ricercarsi nella stessa natura del tessuto connettivo che è caratterizzato da estrema variabilità e disomogeneità delle cellule che lo costituiscono.

Tessuto connettivo: com’è fatto?

Il connettivo è uno dei quattro tessuti fondamentali del corpo umano (insieme al muscolare, nervoso ed epiteliale), ed ha la funzione di collegare e nutrire i tessuti che costituiscono i vari organi. Esso ha caratteristiche peculiari che lo rendono profondamente differente dagli altri per struttura, distribuzione e consistenza.

Struttura.

Un tessuto è per definizione un insieme di cellule affini per forma e funzione, unite, o comunque strettamente connesse, le une alle altre per svolgere un’azione comune. Nel tessuto connettivo, invece, le cellule sono sparpagliate all’interno di una matrice extracellulare da esse stesse secreta distinte in tre grandi tipologie:

Quelle che mantengono e producono la matrice extra cellulare. Questa è una componente essenziale del tessuto connettivo (in essa sono disperse le cellule che costituiscono il connettivo e quindi anche quelle che producono la matrice cellulare stessa). Appartengono a questa categoria ad esempio: i fibroblasti che producono le fibre che la parte più consistente della matrice, i condroblasti che producono la matrice cartilaginea, gli osteoblasti che producono la matrice ossea, gli odontoblasti la matrice dei denti, etc.
Quelle che difendono il corpo da intrusioni ed attacchi esterni. Appartengono a questa tipologia: macrofagi (cellule del sistema immunitari la cui principale funzione è inglobare nel loro citoplasma, liquido contenuto nella membrana cellulare e che avvolge il nucleo, elementi estranei e potenziali nemici) ; mastociti e leucociti.
Quelle che svolgono funzioni speciali come gli adipociti che accumulano nel grasso che contengono riserve energetiche per l’organismo.

Distribuzione.

Ogni tessuto è distribuito nel corpo in base alla funzione che deve svolgere. Il tessuto connettivo, invece, è praticamente ubiquitario: interponendosi fra organi e tessuti, rappresenta la “colla” del nostro organismo garantendo che ci sia comunicazione e scambio tra i vari distretti. Oltre che dalla varietà le cellule del connettivo sono quindi caratterizzate da mobilità diversificata. Avremo infatti:

Cellule connettivali che espletano il loro ciclo vitale rimanendo fisse nel tessuto stesso come ad esempio: adipociti, fibroblasti, etc.
Cellule connettivali migranti che arrivano al connettivo con il sangue. Sono di due tipi: alcune come i linfociti sono libere di muoversi dal sangue al connettivo e viceversa, altre come i neutrofili se migrano nel connettivo, passando attraverso la parete dei vasi sanguigni su stimolazione di segnali chimici determinati da processi infiammatori in atto, non sono più grado di farvi ritorno.

Consistenza.

La consistenza del tessuto connettivo varia notevolmente passando da un distretto all’altro, passa dalla fluidità del sangue alla durezza delle ossa. In funzione della morfologia con cui si presenta e le funzioni che è deputato a svolgere viene classificato in:

- Tessuto connettivo denso. E’ presente in numerosissimi organi e tessuti e serve a seconda della sua composizione a fornire differenti proprietà meccaniche: elasticità, deformabilità, resistenza alla trazione, etc.
- Tessuto connettivo lasso. E’ il più diffuso e serve a colmare spazi e proteggere organi ed altri tessuti quali:

Da quanto detto è quindi ovvio che definire connettivite o collagenosi una qualsiasi disfunzione del connettivo vuol dire abbracciare innumerevoli possibilità, dalle anomalie dei singoli costituenti (es fibroblasti, condrolasti, etc.) ad alterazioni di strutture complesse (es. sangue, ossa,….). Ciò che è certo è che, qualunque sia il problema, esso riguarderà l’intero organismo vista l’elevata distribuzione del tessuto.

La presenza di queste caratteristiche pressoché costanti fa si’ che spesso le disfunzioni del connettivo vengano indicate anche come malattie infiammatorie sistemiche.

Ma come vengono riconosciute e classificate le connettiviti?

Classificazione delle connettiviti: differenziate, indifferenziate e miste.

Come è facile immaginare, considerando la varietà e le numerose caratteristiche del tessuto connettivo, le malattie che possono interessarlo sono numerose, molto differenti tra loro e con quadri clinici (insiemi di sintomi e segni) estremamente complessi e spesso neanche ben definiti. Riesce perciò particolarmente difficile differenziarle perlomeno in base ai criteri canonici ossia in funzione di sintomatologia, eziologia e patogenesi. Nonostante ciò si è comunque sviluppata nel tempo una diversificazione che raggruppa le connettiviti in corpose classi e sottoclassi. Secondo detta classificazione abbiamo:

Connettiviti differenziate e sintomi con cui di manifestano.

Sono quelle meglio conosciute e perciò hanno quadro clinico, eziologia e patogenesi ben noti e definiti. Da qui quindi l’appellativo differenziate. Le connettiviti differenziate spesso sono suddivise in due sottoclassi: autoimmuni ed ereditarie.

Le connettiviti ereditarie (HCDTs,heritable disorders of connective tissue): sono dovute a modificazioni di alcuni geni. Sono piuttosto rare. Riportiamo le più comuni:

Sindrome di Ehlers-Danlos (EDS): con questo termine vengono indicate diverse patologie (più di 10) che hanno come caratteristica comune un’anomalia a carico dei geni che codificano per il collagene, una proteina presente in molti tessuti del corpo soprattutto a livello di tendini, legamenti e cartilagine. Le varie forme di EDS si differenziano per sintomi ma hanno spesso in comune un’iperflessibilità (lassità) delle articolazioni, una anormale elasticità della pelle (ipersestensibile) ed una eccessiva crescita del tessuto cicatriziale. La diagnosi prevede un test genetico che purtroppo ha valore solo nel 50% dei casi.
Epidermolisi Bollosa (EB): è una patologia genetica a carattere ereditario ed è anche nota come sindrome dei bambini farfalla per la fragilità della pelle di coloro che ne sono affetti. A seconda di quali sono i geni che subiscono modifiche si avranno carenza o alterazione di varie proteine da essi sintetizzate. Tutte queste numerose proteine tra cui figurano: collagene, cheratina, integrina, etc. hanno la funzione di determinare l’adesione cellulare. Per tale motivo vengono a formarsi piccole vescicole e bolle sulla cute e sulle mucose.La cute dei pazienti con EB appare sottilissima e traslucida, delicatissima al tatto al punto da formare bolle e vesciche al minimo sfregamento, in alcuni casi addirittura senza essere neanche toccata. Nei casi più gravi ci può essere il coinvolgimento anche di altri organi come i reni, il tratto respiratorio e l’apparato digerente. In genere è visibile già alla nascita ed è diagnosticata attraverso la biopsia di un frammento di pelle. Non esistono allo stato attuale cure efficaci per questa malattia, ma l’ottima riuscita di un intervento di trapianto di pelle geneticamente modificata (il primo al mondo) effettuato nel 2006 dal gruppo del prof. Michele De Luca (Università di Modena) da’ nuove speranze a chi è affetto da questa grave disfunzione del connettivo.
Sindrome di Marfan: è dovuta a mutazioni a carico del gene della fibrillina- 1 (FBN-1) che è una glicoproteina del connettivo, e colpisce soprattutto le ossa, i legamenti, gli occhi, il cuore ed i vasi sanguigni. Caratteristica principale di questa patologia è un anormale sviluppo del connettivo. La conseguenza è che chi ne è affetto risulta particolarmente alto e magro, tendente ad avere la schiena curva, le braccia e le gambe più lunghe rispetto al busto ed i piedi e le mani sottili ed allungati. Per quanto riguarda gli occhi, si assiste spesso ad un dislocamento e ad un decentramento del cristallino accompagnato nella maggioranza dei casi anche da miopia. I sintomi cardiovascolari sono invece riferibili al prolasso della valvola mitrale e all’allargamento dell’aorta su cui, in particolare, bisogna intervenire chirurgicamente prima che si arrivi alla morte per rottura dell’arteria. Purtroppo non esiste una cura unica per la sindrome di Marfan, ma si cerca di tamponare agendo sui singoli sintomi.

Approfondisci sintomi e terapie per la malattia di Marfan.

Osteogenesi imperfecta è una malattia causata da mutazioni in due geni che codificano per il collagene di tipo I. Colpisce soprattutto l’apparato scheletrico (ossa e denti) con frequente coinvolgimento però anche di orecchie, occhi e cute. La caratteristica più evidente è la presenza di ossa particolarmente fragili che tendono a subire fratture multiple. Nei casi più gravi si osservano anche arti iperestensibili e difetti nell’udito. Spesso sono presenti sclere blu (la parte bianca degli occhi risulta di colore azzurro) anche se nei casi più lievi tendono a scomparire con l’età.

Le connettiviti autoimmuni sono dovute ad alterazioni del sistema immunitario il quale comincia a produrre anticorpi contro le strutture stesse del corpo (proteine, tessuti, etc.) come se fossero agenti estranei. Le più comuni sono:

lupus eritematoso sistemico. E’ una connettivite caratterizzata da un’infiammazione intensa, diffusa ed a lungo termine che può interessare variati organi e tessuti e quindi: articolazioni, mucose, pareti di vene ed arterie, reni, cuore, polmoni, fegato, sistema nervoso. E’ certo il coinvolgimento del sistema immunitario anche se la causa precisa della malattia non è ben individuata. Sono stati comunque isolati un certo numero di geni che sono coinvolti nella patogenesi ma è quasi certo che fattori ambientali oltre a scatenare la malattia concorrono a causarla. I sintomi, estremamente variabili, possono presentarsi per molti anni prima che ci sia una diagnosi effettiva e possono includere:

- dolori muscolari ed articolari,
- eruzioni cutanee, ulcere alla bocca, mal di testa, perdita di capelli, fatica,
- perdita di peso e depressione

Il lupus è 10-20 volte più comune nelle donne rispetto agli uomini ed è probabile che si sviluppi tra i 15 ed i 40 anni.

Puoi approfondire come si manifesta e quali sono le complicanze del Lupus eritematoso sistemico.

Sindrome antifosfolipidi. Può essere sia una condizione primaria (cioè non associata ad una concomitante connettivite) che secondaria ad una connettivite come il lupus. La sindrome antifosfolipidi è un disordine autoimmune in cui il sangue coagula più velocemente a causa di un eccesso di anticorpi, detti appunto anticorpi antifosfolipidi. Questa condizione è anche nota come “sangue viscoso”. I coaguli di sangue possono agire su arterie o vene. La manifestazione più comune è una trombosi venosa profonda nelle gambe o un’embolia polmonare nei polmoni. Può anche essere associata con frequenti aborti spontanei nelle donne.

Polimiosite-dermatomiosite. Gruppo di malattie muscolari che sono caratterizzate da una comune infiammazione a carico dei muscoli dello scheletro. Pur non essendo una malattia specifica del connettivo è classificata tra le connettiviti e come malattia reumatica sistemica. Le sue cause come per molte altre connettiviti non sono completamente note. Si ipotizza che in soggetti che hanno predisposizione genetica e più precisamente che sono portatori di particolari antigeni (sostanze in grado di essere riconosciute dal sistema immunitario) come l’HLA DR3 e DRw52 a causa dell’azione di fattori esterni si ha una reazione del sistema immunitario che provoca la malattia. Circa i fattori esterni che possano innescare il processo sono fortemente indiziati alcuni agenti infettivi : visus influenzali A e B, virus della mononucleosi, retrovirus come l’HIV. Si presenta con debolezza muscolare debilitante e concomitante infiammazione della pelle con conseguenti eruzioni.
Sclerosi sistemica. Tra le connettiviti autoimmuni è la più frequente. Provoca indurimento di aree cutanee più o meno estese. Nei casi gravi può interessare anche i tessuti di organi vitali come possono essere: cuore, polmoni, esofago, apparato gastro intestinale, reni. La causa come sempre non è conosciuta. Sembra che alcuni virus come il Cytomegalovirus possano scatenare l’errata ed abnorme reazione del sistema immunitario che è alla base della malattia
Sindrome di Sjogren. Malattia infiammatoria cronica a base autoimmune e quindi causata da un errore del sistema immunitario che scatena una reazione contro le ghiandole esocrine. Le ghiandole esocrine sono quelle che versano il loro secreto all’esterno del corpo o in cavità corporee che comunicano con l’esterno e quindi ghiandole salivari, lacrimali, sudoripare, etc. Si presenta con eccessiva secchezza di bocca, occhi e generalmente delle mucose.

Approfondisci le cause ed i sintomi della Sindrome di Sjogren.

Artrite reumatoide. Infiammazione cronica a base autoimmune delle articolazioni sinoviali (articolano capi ossei coperti da cartilagini e racchiudono liquido sinoviale che le nutre e lubrifica). La casa dell’artrite reumatoide è sconosciuta. Vi è una influenza genetica : alcuni individui sono portatori di particolar antigeni come HLA-DR1 e HLA-DR4 ma cosa scatena il sistema immunitario non è ancora chiaro. Si sospettano infezioni da parte di virus di Epstein-Barr o batteri della tubercolosi. Provoca tumefazione e dolore alle articolazioni. Può anche provocare infiammazione della pleura (membrana che ricopre i polmoni) ed infiammazione del pericardio (sacco che avvolge il cuore).
Poliarterite nodosa. Infiammazione a base autoimmune della parete delle arterie di piccolo e medio calibro. Può perciò interessare qualsiasi organo del corpo escluso i polmoni. La causa è sconosciuta. Fattori scatenanti sembrano essere alcuni farmaci e vaccini, infezioni virali come l’epatite B ed infezioni batteriche di streptococco e stafilococco.

Connettiviti indifferenziate.

Sono state codificate solo recentemente intorno al 1980 da Leroy. Sulla loro reale natura in campo scientifico non vi è accordo unanime. Alcuni autori ritengono, infatti, che esse costituiscano una entità clinica distinta. Altri invece che esse costituiscano semplicemente le prime manifestazioni incomplete e confuse di una connettivite differenziata che si manifesterà col progredire del tempo. In definitiva quindi le connettiviti indifferenziate sono malattie che si manifestano con un insieme di sintomi e segni che lasciano presagire una connettivite ma che non riescono a configurare in maniera chiara ed univoca una connettivite differenziata nota (individuata da precisi criteri diagnostici). Naturalmente date queste premesse una connettivite indifferenziata può:

Regredire e sparire del tutto.
Progredire e configurare una delle connettiviti maggiori appartenente alla classe delle differenziate.
Rimanere tale nel tempo con sintomatologia che non soddisfa completamente nessuno dei criteri diagnostici delle varie forme di connettiviti differenziate.

Questo ne rende ovviamente difficile una diagnosi e di conseguenza lo sviluppo di una cura appropriata.

Connettiviti miste.

Sono patologie che presentano contemporaneamente i quadri clinici ben caratterizzati di diverse connettiviti differenziate e quindi ad esempio di Lupus, Artrite reumatoide e Sclerosi sistemica.

Cause delle Colagenosi.

Tranne che per le connettiviti differenziate genetiche in cui la causa è nota (mutazione di precisi geni) per tutte le altre è sconosciuta o almeno non è completamente nota. Sicuramente alla base vi è un processo auto immune e quindi l’azione del sistema immunitario contro il self. Sicuramente una predisposizione genetica che dota alcuni soggetti di particolari antigeni è altrettanto certa. Ma non sono note le cause che possono attivare il sistema immunitario a scatenare la reazione che determinerà la malattia, ne è chiaro se esistono delle concause. Si ipotizza che talune infezioni possano agire da grilletto. Naturalmente poiché le connettiviti sono tante e varie altrettanti numerosi e vari sono gli agenti patogeni incriminati. La constatazione che le connettiviti sono più comuni nelle donne che non negli uomini sembra discendere dal ruolo che gli estrogeni hanno nell’attivazione del sistema immunitario e nello scatenamento di reazioni autoimmuni.

Una diagnosi per ogni tipologia di connettivite.

Per la diagnosi delle connettiviti differenziate autoimmuni e quelle miste oltre della clinica (osservazione dei sintomi e segni) e di precisi protocolli diagnostici codificati e collaudati stilati per ognuna delle 6 connettiviti maggiori ci si avvale anche della ricerca degli autoanticorpi come: gli anti nucleo, gli anti fosfo-lipidi, il fattore reumatoide che costituiscono dei marcatori biologici molto validi.
Per la diagnosi delle connettiviti ereditarie ci si avvale di indagini genetiche.
Per la diagnosi delle connettiviti indifferenziate il problema si complica. Infatt,i può aversi positività agli autoanticorpi anti nucleo ma non risultare soddisfatti tutti i criteri che consentono la diagnosi di una malattia che interessa il tessuto connettivo. Comunque sia al fine di poter effettuare la diagnosi di connettivite indifferenziate devono essere presenti per almeno 36 mesi sintomi che siano riconducibili ad un problema del connettivo ed in tale periodo i test degli auto anticorpi anti nucleo devono risultare positivi per almeno due volte di seguito.

Come si curano? Trattamento delle connettiviti.

Dato il gran numero di malattie non esiste un protocollo unico che vada bene per tutte. Comunque dato che esiste sicuramente un problema infiammatorio generalizzato questo viene curato con somministrazione di infiammatori non steroidei e nei casi seri (quando il processo interessa organi vitali) con cortisone. Per le connettiviti autoimmuni si possono utilizzare anche modulatori del sistema immunitario come ad esempio la ciclosporina.