Lupus eritematoso sistemico: cause, sintomi, diagnosi e terapia della mattia autoimmune

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Approfondiamo le cause e la terapia del lupus eritematoso sistemico, malattia autoimmune dalla difficile diagnosi i cui sintomi si manifestano improvvisamente e possono portare dall'invalidità alla morte nell'arco di dieci anni.

Cos'è il lupus eritematoso sistemico?

Il lupus eritematoso sistemico o più semplicemente LES, utilizzando l’acronimo, è una complessa malattia infiammatoria cronica (perdura nel tempo senza guarigione) a base autoimmune che interessa il tessuto connettivo. Pertanto esso aggredisce svariati organi e tessuti e da qui l’attributo sistemico.

La sua caratteristica autoimmune deriva da un errore del sistema immunitario che riconosce come nemiche parti del proprio corpo e scatena contro di esse una violenta reazione infiammatoria. Nello specifico del LES la reazione autoimmune è essenzialmente rivolta contro le proteine del nucleo delle cellule ossia la struttura centrale di queste che preserva il DNA ed anche contro il DNA medesimo. Dove il DNA è la sostanza che è alla base del patrimonio genetico e quindi dei geni e cromosomi.

La reazione infiammatoria, che la malattia porta avanti, compromette nel tempo la funzionalità degli organi e dei tessuti interessati e se non controllata ne può determinare la distruzione.

La patologia di norma esordisce in maniera lenta, ma può insorgere anche in maniera repentina e procedere in modo virulento come una infezione acuta. Il LES, come detto,è una malattia cronica da cui non si guarisce. La sua evoluzione è imprevedibile e procede con una alternanza di remissioni e recrudescenze. Le moderne terapie anche se non assicurano una completa guarigione riescono in qualche modo a controllarlo assicurando all’ammalato una vita quasi normale.

Epidemiologia: afro caraibici e donne i soggetti più a rischio.

Cause del lupus eritematoso: si conoscono solo i fattori di rischio.

Le cause che conducono al LES non sono ben note. Si suppone che non esista una singola causa specifica ma che queste siano diverse e sconosciute.

Sono noti invece un insieme di fattori predisponenti alla malattia. Questi fattori sono:

Fattori genetici. Esiste una predisposizione a contrarre la malattia scritta nel corredo genetico di ciascun individuo. Questa predisposizione è dovuta a mutazioni di alcuni geni che può essere: o trasferita per via ereditaria, oppure può essere acquisita ex novo.

Allo stato attuale delle conoscenze non è stato ancora individuato nessun gene la cui mutazione determini l’insorgere del LES. Sono stati invece individuati un certo numero di geni in grado di influenzare il decorso della malattia. Questi sono, quasi tutti, allocati sul cromosoma numero 6 ed appartengono al complesso maggiore di istocompatibilità. Detto complesso, tra le varie funzioni, è responsabile della codifica di proteine che legandosi alle membrane delle cellule del corpo ne consentono il riconoscimento da parte dei linfociti T. Linfociti T che se riconoscono una cellula come appartenente al self (ossia al proprio) non la attaccano altrimenti la distruggono. Tra i vari geni le cui mutazioni sono implicate nello sviluppo del LES ve ne sono alcuni che sono tipici di determinate etnie e tutto questo spiega perché gli afro-caraibici hanno maggiore probabilità di sviluppare il lupus.

Naturalmente possedere geni che predispongono a contrarre il LES non significa matematica certezza di sviluppare la malattia. Infatti, esistono alcune condizioni che fungono da grilletto per il suo scatenarsi. Queste condizioni oltre a costituire un trigger per l’innesco del LES sono anche in se dei fattori di rischio.

Rischi ambientali. Questi fattori sono molteplici e di diversa natura ma tutti legati alla interazione dell’individuo con l’ambiente che lo circonda. I più comuni sono:

• Infezioni virali. Le infezione di mononucleosi, di parvovirus ed in particolare del B19 responsabile della malattia esantematica eritema infetto o V malattia, l’infezione di HCV responsabile dell’epatite C possono sia scatenare il Lupus in individui geneticamente predisposti che aumentare la predisposizione del paziente a sviluppare il male.
• Esposizioni ai raggi ultravioletti. Dove i raggi ultravioletti sono onde elettromagnetiche non percepibili dall’occhio umano con lunghezza d’onda inferiori a quelle della luce violetta e quindi con energia più elevata.
• Farmaci. Esistono numerosi farmaci generalmente usati da ammalati con patologie croniche che possono scatenare il lupus. Generalmente questa forma particolare della malattia, denominata lupus iatrogeno o anche lupus eritematoso farmaco indotto, risulta reversibile. Nel senso che quando il principio attivo incriminato viene sospeso la sintomatologia del LES regredisce. Sono circa 40 i farmaci che hanno queste caratteristiche, ma i più comuni sono: l’isoniazide utilizzato per la cura della tubercolosi, l’idralazina per contrastare l’ipertensione, la chinidinasi che è un antiaritmico, etc.
• Esposizione a prodotti chimici tossici. I più comuni sono: il tricloroetilene o trielina e la polvere di silice.

Fattori ormonali. Molte considerazioni inducono a pensare che gli ormoni femminili e gli estrogreni in particolare giochino un ruolo importante per la comparsa della malattia e precisamente: Il LES è una malattia tipica delle donne, compare di norma negli anni dello sviluppo sessuale, studi condotti su animali hanno mostrato che il trattamento con estrogeni induce o peggiora i sintomi del LES mentre il trattamento con ormoni maschili migliora il quadro clinico. Nonostante ciò la contraccezione orale a basso dosaggio di estrogeni o meglio ancora con soli progestinici (mini pillola) non è di solito controindicata nelle pazienti affette da LES. Ed egualmente donne in menopausa affette da Lupus possono essere sottoposte a terapia ormonale sostitutiva purché la durata del trattamento non sia protratta per tempi molto lunghi.

Alterazioni dei meccanismi immunologici. Il sistema immunitario in condizioni normali non attacca e distrugge le cellule del proprio corpo o come si dice del self perchè è dotato di una sorta di tolleranza nei confronti di tali auto antigeni. Questa tolleranza è regolata da un meccanismo che è noto come tolleranza immunologica nei confronti degli antigeni autologhi. Il processo che regola tutto questo è estremamente complesso ma semplificando si può così riassumere: nel processo di sviluppo del sistema immunitario i lifociti autoraettivi, ossia in grado di scatenare reazioni autoimmuni, vengono eliminati. Quindi l’autoimmunità può presentarsi o perché è alterato il meccanismo che sovraintende all’eliminazione dei linfociti autorettivi o perchè i normali linfociti maturi sono indotti in un errore di identificazione causata dal meccanismo di presentazione (proteine ella membrana cellulare) dell’auto-antigene al linfocita.

Con quali meccanismi la malattia si sviluppa: la patogenesi del LES.

Come ripetutamente detto il LES è causato da una anomalia del sistema immuntario che inizia a produrre anticorpi contro il DNA delle cellule del corpo e contro le proteine che costituiscono l’involucro del nucleo che lo racchiude. I meccanismi che conducono a tutto ciò non sono noti del tutto. Una supposizione alquanto accreditata è la seguente.

Per effetto di svariate cause esterne (infezioni virali, farmaci, etc.) il sistema immunitario produce anticorpi e questo processo conduce a morte programmata cellule del corpo. Cellule che se è compromesso il meccanismo che porta alla loro eliminazione, esporranno all’esterno DNA e proteine del nucleo che lo racchiudono. Materiale che solitamente non è a vista alle cellule del sistema immunitario. L’esposizione può stimolare in particolare i linfociti B a produrre nei loro confronti autoanticorpi. Parte così la reazione autoimmune ed il conseguente processo infiammatorio.

L’infiammazione che ne consegue è connotata da formazione di complessi costituiti dall’unione di antigene anticorpo denominati immuno complessi. Questi circolano nel torrente ematico per poi arrestarsi in specifiche strutture che funzionano a mo’ di filtro. Dette strutture sono: glomeruli dei reni, la pelle, le articolazioni, il cuore, i vasi sanguigni di piccolo calibro,etc. Ed è proprio in tali strutture che gli immuno complessi scatenano la flogosi.

Sintomi e segni del lupus sistemico.

E’ difficile descrivere un quadro clinico generale del LES.

Le ragioni di ciò sono molteplici: la complessità della malattia, la sua evoluzione caratterizzata da periodi anche lunghi di quiescenza intervallati da improvvise recrudescenze, il gran numero di organi e tessuti interessati, la diversa virulenza da soggetto a soggetto, la diversa risposta individuale al progredire della patologia. Tutto questo rende il lupus una malattia unica per cui difficilmente si riscontrano due casi identici. Naturalmente la conseguenza sarà una estrema difficoltà nella diagnosi.

Sintomatologia iniziale

Per linee generali, l’insieme dei sintomi e segni  molto vaga ed aspecifica legata all’insorgere del processo infiammatorio, che è molto simile ad una comune sindrome influenzale,  è così riassumibile:

• Febbre. Generalmente con valori di temperatura bassi inferiori ai 38°C. E’ il segno di una infezione in atto.
• Stanchezza e facile affaticabilità. La stanchezza che può presente anche a riposo o dopo sforzi assolutamente trascurabili.
• Dolori muscolari.
• Dolori alle articolazioni. Alla sindrome dolorosa può accompagnarsi o meno gonfiore ed arrossamento dell’articolazione.
• Eruzioni cutanee su naso e guance, dette a farfalla,
• Eruzioni cutanee a chiazze arrossate su altre parti del corpo esposte al sole come collo, torace e gomiti.
• Ulcere sulle mucose soprattutto palato, gengive ed all’interno del naso.

Sintomi delle specifiche regioni corporee.

Dopo la fase iniziale col procedere della malattia e la compromissioni di organi e tessuti si sviluppa una quadro clinico più specifico che dipende essenzialmente dalle regioni corporee interessate dal processo infiammatorio pertanto si potranno riscontrare l’insieme di sintomi e segni come di seguito.

Cute e mucose. Eruzioni eritematose con bordi in rilievo che tendono a squamare. Tipico della malattia è un eritema a forma di farfalla che compare sul volto e che è simmetrico rispetto al naso. Le aree del corpo interessate sono principalmente viso e cuoio capelluto ma possono essere coinvolte anche altre regioni del corpo. Le eruzioni localizzate al cuoio capelluto possono causare perdita dei capelli (alopecia). Le eruzioni eritematose hanno forma ed aspetto diverso e vanno dal semplice arrossamento a placche squamose. Esiste una variante del Lupus denominata Lupus discoide che coinvolge la sola cute senza interessare altri organi. Le chiazze hanno forma di dischi e seccandosi possono procurare cicatrici.

Le mucose, fondamentalmente quelle della bocca e del naso, possono sviluppare lesioni molto dolorose che hanno difficoltà a rimarginarsi.

Muscoli e scheletro osseo. Il processo infiammatorio determina mialgia ovvero dolore muscolare e spossatezza che è uno dei sintomi tipici della malattia. Sono interessate anche le articolazioni con atralgia (dolore) ed in qualche caso arrossamento e gonfiore. Rispetto alla compromissione causata dall’artrite quella del lupus è di norma meno grave. Le articolazioni coinvolte con maggior frequenza sono mani ginocchia e polsi. In casi severi per effetto della ischemia può verificarsi necrosi dei capi ossei.

Sistema immunitario. La malattia determina i seguenti disturbi immunologici:

• Positività agli anticorpi diretti contro antigeni nucleari estraibili ovvero contro le proteine interne al nucleo che inglobano il DNA. E con più precisione agli anticorpi anti Smith che sono diretti contro gli istoni. Dove gli istoni sono proteine del nucleo con carica positiva che avvolgono e inglobano il DNA che ha carica negativa.
• Positività agli anticorpi diretti contro il DNA.
• Positività agli anticorpi antifosfolipidici. Questi sono una categoria di auto-anticorpi rivolti contro le proteine che legano i fosfolipidi. Si ipotizza che questi anticorpi siano in grado anche in condizione di piastrinopenia di interferire con i processi di coagulazione e di indurre formazione di trombi ed emboli.

Sistema linfatico.I sintomi che il LES determina, quando compromette il sistema linfatico, sono:

• Linfoadenopatia. Ossia ingrossamento dei nodi linfatici.
• Splenomegalia. Ingrossamento della milza.

Reni. La compromissione del sistema reale viene talvolta indicata come nefrite lupica. Essa può attraversare vari stadi dal lieve al severo. La nefrite lupica richiede un pronto trattamento perché può condurre alla perdita di funzionalità dell’organo con necessità di dialisi e trapianto.

Cuore. Il coinvolgimento del muscolo cardiaco può condurre allo sviluppo di svariate patologie con i relativi sintomi. Le più frequenti sono: infiammazione del pericardio (membrana che avvolge il cuore), infiammazione del miocardio ossia della tonaca di muscoli del cuore che può condurre a gravi aritmie, compromissioni delle valvole ed insufficienza cardiaca, angina.

Sangue e vasi sanguigni. La conseguenza più tangibile dell’infiammazione localizzata ai vasi sanguigni è un indurimento delle arterie ed un precoce sviluppo di aterosclerosi (formazioni di placche sulle parete dei vasi che ne restringono il lume ostacolando il normale deflusso del sangue. Ne conseguono angina (sofferenza del muscolo cardiaca per insufficiente irrorazione del sangue) e nei casi gravi infarto del miocardio.

Il LES può compromettere in maniera severa la concentrazione delle cellule ematiche. Si può infatti avere:

• Leucopenia (diminuzione della fisiologica concentrazione dei globuli bianchi che è di 3500 unita per ogni milionesimo di litro di sangue) causata essenzialmente da una riduzione dei linfociti e quindi come tale non arreca gravi problemi di infezioni.

La  riduzione della concentrazione  dei leucociti può essere determinata da molte cause patologiche, farmacologiche. Puoi approfondire i sintomi correlati a tale situazione e le possibili terapie. 

• Piastrinopenia (diminuzione della concentrazione fisiologica delle piastrine che è di 150.000 unità per ogni millimetro cubo di sangue. Ne conseguono problemi più o meno gravi di coagulazione del sangue che possono condurre a gravi emorragie interne.In alcuni casi ossia in quei pazienti che a causa della malattia sviluppano elevati valori di anticorpi anti fosfolipidi, e che risultano falsamente positivi al test anti Lue, si verifica una situazione diametralmente opposta ossia coaguli intravasali con sviluppo di trombi ed emboli che possono provocare:flebiti, embolie, ictus, etc.
• Anemia. Ossia bassa concentrazione di emoglobina conseguente alla riduzione del numero di globuli rossi circolanti.

Polmoni. Il LES può causare infiammazione della pleura e dei polmoni e quindi pleurite e polmonite con la relativa sintomatologia. Sono anche possibili accumuli di liquido a livello di pleura.

Apparato gastro intestinale. Si possono avere dolori gastro intestinali dovuti ad infiammazione delle mucose che ricoprono le pareti interne, infezioni intestinali e problemi ischemici dovuti alla infiammazione dei vasi sanguigni di pertinenza della regione. Nei casi gravi il processo infiammatorio può condurre a perforazione dell’intestino conseguenze che possono risultare anche fatali. Sono anche possibili accumuli di liquidi nella cavità addominale (ascite). Liquidi che possono essere preda di infezioni che si manifestano con una severa sintomatologia dolorosa.

Sistema nervoso centrale. La malattia può scatenare sia una sintomatologia neurologica che psichiatrica. Ovviamente la sintomatologia neurologica è la più temibile ed in determinate situazioni può mettere a serio repentaglio la vita stessa del paziente. Il sintomo neurologico più comune e fortunatamente anche il meno grave è la cefalea, ma possono aversi paralisi, problemi di deambulazione, convulsioni ed attacchi epilettici, accumulo di liquido nella cavità intra-cranica e aumento della relativa pressione, etc.

I sintomi psichiatrici possono contemplare: disturbi della personalità, disturbi dell’umore, ansia, psicosi. Spesso questi disturbi creati dalla malattia sono ulteriormente acuiti dalla consapevolezza di essere affetti da una malattia cronica invalidante.

Sia i disturbi neurologici che quelli psichiatrici sembrano essere una diretta conseguenza della compromissione della barriera emato-encefalica. Ricordiamo che la barriera emato-encefalica è costituita dalle cellule dell’endotelio dei vasi sanguigni celebrali che hanno la particolarità di lasciar filtrare i principi necessari allo svolgimento delle funzioni metaboliche del cervello e di bloccare ogni sorta di sostanza nociva. La sintomatologia neuropsichiatrica del LES viene identificata come LES neuropschiatrico.

Occhi. Il sintomo più comune è la secchezza degli occhi. Possono anche aversi infiammazione e compromissione della funzionalità della retina ma sono evenienze non molto comuni.

Diagnosi della malattia autoimmune.

Per la complessità della malattia e della sintomatologia è più che evidente che la diagnosi è tutt’altro che semplice. La prima ipotesi di diagnosi viene formulata generalmente dal medico di base che poi richiederà l’intervento di un immunologo o meglio ancora di un reumatologo per la conferma definitiva. Sarà poi compito del reumatologo seguire il paziente nella gestione della malattia. Dato il gran numero di organi interessati il reumatologo potrà avvalersi all’occorrenza dell’ausilio di svariati specialisti: cardiologo, neurologo, nefrologo, ematologo e così via. Chiariamo prima di ogni altra cosa che non esiste alcun test che è in grado di diagnosticare con certezza la malattia e pertanto si giunge alla diagnosi mettendo insieme i risultati di varie verifiche e precisamente:

• Storia anamnestica del paziente.
• Valutazione del quadro clinico e quindi dei sintomi accusati dal paziente e dei segni oggettivamente riscontrati alla visita.
• Risultati di alcuni test di laboratorio ed indagini cliniche.

I test di laboratorio e le indagini cliniche prescritte saranno per l’occasione i seguenti:

Analisi del sangue. In tale ambito si effettuerà :

• Un Emocromocitometrico con formula leucocitaria che valuterà la concentrazione di tutte le cellule ematiche ed anche la concentrazione di emoglobina. Il fine è di valutare la presenza di anemie e di problemi coagulativi.
• VES e Proteina C reattiva. Per valutare se vi è un processo flogistico di qualsivoglia natura in atto.
• Test ematici di funzionalità epatica.
• Test ematici di funzionalità renale.
• Ricerca degli anticorpi anti DNA.
• Ricerca degli anticorpi antinucleo o anti ENA

Analisi delle urine. Servono ad indagare sulla presenza di proteine nelle urine per completare il quadro della funzionalità renale.

RX del torace per indagare sulla presenza di infiammazioni polmonari o pleuriche.

Ecodopler cardiaco. Per verificare il corretto funzionamento del cuore ed eventuali problemi delle sue valvole.

Terapia del Lupus: i farmaci utilizzati.

La terapia per il Lupus dipende dall’entità dei sintomi e dagli organi interessati e pertanto il dosaggio e la tipologia dei farmaci è soggetto a continui cambiamenti.

Comunque sia, i farmaci che comunemente vengono utilizzati sono:

Gli anti infiammatori non steroidei. Servono ad alleviare infiammazione e dolore ed ad abbassare la febbre. Hanno comunque effetti collaterali se vengono presi per lunghi periodi e a dosaggi elevati.

Corticosteroidi. Hanno una maggior efficacia come anti infiammatori ma effetti collaterali più severi: aumento di peso, ipertensione, diabete e perdita di massa ossea.

Immunosoppressori. Sono farmaci che modulano la risposta immunitaria e vengono utilizzati nelle forme severe di lupus in cui sono coinvolti organi vitali come reni, cuore, sistema nervoso centrale. Sono efficaci ma hanno molti e temibili effetti collaterali: aumento delle infezioni, danni epatici, infertilità e aumento della probabilità di sviluppare una neoplasia.

Rischi e complicanze del LES.

Le complicanze della malattia sono correlate alla compromissioni che essa arreca agli organi che aggredisce.

A queste si possono aggiungere anche ulteriori difficoltà dovute agli effetti collaterali della terapia. Un esempio su tutti. Se la patologia interessa il rene a lungo andare si può sviluppare insufficienza renale e necessità di dialisi. Inoltre il lupus nefrologico va tenuto strettamente sotto controllo e perciò necessita di terapia immunosoppressiva che si porta dietro le complicanze appena sopra esaminate.

Le aspettative di vita.

Il LES è una malattia cronica da cui non si guarisce e pertanto bisogna convivere con la malattia. La prognosi dipenderà da quali organi ed in che misura sono interessati. Ovviamente è peggiore quando sono coinvolti organi vitali come cuore, cervello e reni. Fortunatamente nella maggioranza dei casi la sintomatologia della malattia è abbastanza contenuta e le moderne terapie riescono a gestire la malattia in maniera relativamente agevole consentendo al paziente una vita quasi normale.

Lupus eritematoso in gravidanza.

La gravidanza per l’elevato livello di estrogreni stimola un particolare gruppo di lifociti T ossia i Th2 che producono degli anticorpi che attraversano la barriera della placenta e giungono al feto provocando aborto ricorrente e preeclampsia nella madre. In alcuni casi inducono nel feto quello che è noto come lupus neonatale che è caratterizzato da miocardiopatie e problemi epatici.

Comunque se il bambino sopravvive al parto la sintomatologia del LES durerà ancora per un massimo di 2 mesi finché saranno presenti nel sangue gli anticorpi della madre.