Usi terapeutici della tossina botulinica

Cos’è la tossina botulinica?

La tossina botulinica è una tossina prodotta dal batterio Clostridium botulinum.Esistono ben sette tipi di neurotossine (A-G) ma solo i sierotipi A e B vengono impiegati in ambito terapeutico.

In Europa sono autorizzate:

• tre formulazioni a base di tossina di tipo A, commercializzate col nome di: Botox, Dysport, Xeomin
• una a base di tossina di tipo B commercializzata con il nome di Neurobloc.

Il Botox è la formulazione più utilizzata in quanto più simile al clostridium naturale e con maggiore efficacia e sicurezza rispetto alle altre tossine.

Puoi approfondire i rischi del botulino.

• sudorazione bilaterale e simmetrica (in entrambe le metà del corpo), che si manifesta almeno una volta alla settimana;
• comparsa al di sotto dei 25 anni;
• compromissione delle attività quotidiane;
• storia familiare di iperidrosi;
• cessazione della sudorazione localizzata durante il sonno, in quanto si pensa che alla base di tale disturbo vi sia il coinvolgimento delle emozioni, le quali non si manifestano durante il riposo.

Ma cosa dice, la letteratura, a riguardo?

Ebbene, l’efficacia del botulino è stata pienamente accertata per l’iperidrosi ascellare (raccomandazione di livello A) ma non completamente per le altre forme, benché non manchino gli studi a riguardo. Ad esempio:

• In un lavoro di Naumann and Lowe (2001), 320 pazienti con iperidrosi ascellare sono stati randomizzati in due gruppi: quello trattato con 50U per ascella di Botox® (242 pazienti, dei quali 234 hanno completato lo studio) e quello trattato col placebo (il veicolo senza la tossina). Il botulino ha provocato una riduzione significativa del sudore, uguale o maggiore al 50%: Per quanto riguarda la sicurezza, gli effetti avversi (mai gravi) si sono manifestati nell’11% dei pazienti trattati con la tossina e nel 5% di quelli trattati col placebo (differenza non significativa).
• Kavanaugh and Shams (2006) hanno testato l’efficacia del botulino nell’iperidrosi palmare, quando somministrato attraverso la ionoforesi (una tecnica che consente la penetrazione cutanea dei farmaci, sfruttando la corrente elettrica). Si tratta di un piccolo studio, in doppio cieco, che ha coinvolto otto pazienti, ai quali è stato somministrato il placebo (2,7mL di salina) in una mano, e 100U di tossina in quella predominante. Dopo due settimane, il botulino ha ridotto la sudorazione del 34% (valore statisticamente significativo).

L’efficacia del Botox®, nella prevenzione dell’emicrania cronica è emersa da un importante studio clinico, noto come PREEMPT (Phase III Research Evaluating Migraine Prophilaxis Therapy), condotto da Dodick et al. (2010). Lo studio, coinvolgente 1384 adulti, è stato diviso in due parti: la prima, della durata di ventiquattro settimane, è stata condotta in doppio cieco; la seconda, della durata di trentadue settimane, è stata condotta in aperto, ovvero sia il medico che i pazienti erano a conoscenza del farmaco testato.

I pazienti sono stati randomizzati in due gruppi: 686 trattati col Botox® (155-195U) e 696 col placebo, ogni dodici settimane. Dallo studio è emerso che:

• il botulino ha ridotto la durata della cefalea, in modo significativo rispetto al placebo (meno 8,4 giorni/mese rispetto a meno 6,6 giorni/mese);
• alla ventiquattresima settimana, il 47,1% dei pazienti trattati col botulino ha presentato una riduzione, maggiore del 50%, dei giorni con emicrania (rispetto al 35,1% del placebo);
• alla fine dello studio in aperto, la percentuale dei pazienti che ha raggiunto tali effetti è salita al 70%;
• gli effetti avversi sono comparsi nel 62,4% dei pazienti trattati col Botox® (3,8% gravi) e nel 51,7% dei pazienti trattati col placebo (1,2% gravi).

I risultati ottenuti da Dodick e colleghi sono stati confermati da tudi iù recenti, alcuni dei quali hanno preso come modello di riferimento proprio il PREEMPT (Boudreau et al., 2015; Russo et al., 2016).

In particolare, in uno studio clinico, della durata di quattro anni, Rovner et al. (2016) hanno valutato gli effetti a lungo termine del Botox®, in 227 pazienti affetti da NDO. Questi ultimi hanno ricevuto 1,4-1,5 trattamenti di botulino all’anno (per un totale di 200-300U) e sono stati sottoposti a visite annuali.

Dai risultati è emerso che:

• gli episodi d’incontinenza, durante i quattro anni, sono passati da 4,3/die a 3,4-3,9/die;
• in una percentuale consistente di pazienti, l’incontinenza è stata ridotta del 50-100%, e questi miglioramenti sono stati registrati in ognuno dei quattro anni;
• la durata media degli effetti era all’incirca di nove mesi ma, in più del 26% dei pazienti, era di circa un anno;
• si è avuto un miglioramento significativo della qualità della vita, benché in alcuni casi si siano manifestate infezioni delle vie urinarie (uno dei principali effetti avversi associati al trattamento);
• l’efficacia a lungo termine del botulino, in questo disturbo, è stata confermata da uno studio clinico - seppur di dimensioni inferiori - di Leitner et al. (2016).

Invece, in uno studio multicentrico (Nitti et al., 2016), della durata di 3,5 anni, è stata valutata l’efficacia a lungo termine del Botox®, in pazienti affetti da OAB. Così è stato dimostrato che la somministrazione di 100U di tossina:

• ha ridotto gli episodi giornalieri d’incontinenza;
• ha avuto effetti della durata media di 7,6 mesi;
• ha ridotto la cateterizzazione dal 4% allo 0,6-2,7%;
• ha migliorato la qualità della vita, benché si siano manifestate infezioni del tratto urinario.

Come terzo esempio citiamo Hsiao et al. (2016), i quali hanno somministrato il Botox® a 89 pazienti con OAB, refrattari al trattamento con anticolinergici. I pazienti sono stati monitorati per tre mesi, in seguito al trattamento, e dai dati raccolti è emerso che:

• il 63,8% ha risposto alla terapia, con un miglioramento dell’urgenza e della capacità funzionale della vescica, ed una riduzione dell’incontinenza;
• gli effetti sono durati circa sei mesi;
• benché la qualità della vita sia migliorata notevolmente, i pazienti avevano difficoltà a svuotare completamente la vescica, con conseguente aumento del volume residuo post-minzione e rischio d’infezione urinaria.

Ancora, Hoag et al. (2016) hanno riportato gli effetti del botulino in quattro uomini, sottoposti a cistectomia radiale e ricostruzione della vescica, e soggetti ad incontinenza urinaria dovuta all’urgenza della minzione. In seguito al trattamento, ciascuno di essi ha espresso un punteggio riguardo i miglioramenti apportati, il PGI-I Score (Patient Global Impression of Improvement):

• 2 (much better, molto meglio) in un solo caso, in cui la somministrazione di 200U di botulino ha portato alla completa scomparsa dei sintomi e ad un aumento della capacità della neovescica da 250mL a 350mL;
• 3 (a little better, leggermente meglio) in due casi, nei quali si è registrato un leggero miglioramento globale;
• 4 (no change, nessun cambiamento), in un caso.

Il Botox® aiuta contro l’ipertrofia prostatica benigna?

L’ipertrofia prostatica benigna (IPB) è un ingrossamento della prostata dovuto alla proliferazione smodata delle sue cellule, più precisamente quelle della zona di transizione (la parte centrale a contatto con l’uretra), sotto lo stimolo degli androgeni. L’aumento del volume prostatico causa la compressione dell’uretra, con conseguenti difficoltà urinarie (sintomi ostruttivi) e aumentata contrattilità della vescica (sintomi irritativi).L’impiego della tossina, nel trattamento di questa condizione, si basa sul fatto che l’acetilcolina è implicata nell’accrescimento della prostata; la soppressione del suo rilascio, quindi, provocherebbe una riduzione del volume prostatico e dei sintomi associati.I primi a studiare le potenzialità cliniche del Botox® nella terapia dell’IPB sono stati Maria et al. (2003): in questo studio, 30 pazienti sono stati trattati col placebo o con 200U di botulino. Dopo due mesi, 13 pazienti trattati con la tossina e 3 col placebo, hanno avuto un miglioramento della sintomatologia e una riduzione, pari al 51%, dell’antigene prostatico (un marker di tumore alla prostata). Dai dati ottenuti, quindi, il botulino risultava efficace. Studi successivi, purtroppo, hanno confutato questi risultati, dal momento che non sono state riscontrate differenze significative tra gli effetti della tossina e quelli del placebo, il quale - per motivi ancora sconosciuti - era molto forte nei pazienti coinvolti (Marberger et al., 2013; McVary et al., 2014; Shim et al., 2015; Hsu et al., 2016).Per tale motivo, il Botox® è considerato inefficace nell’ipertrofia prostatica benigna!Dopo questa precisazione, riprendiamo il percorso che ci porta a conoscere i tanti usi della tossina botulinica!

Vediamo in dettaglio alcuni studi al riguardo:

In uno studio clinico della durata di quattro anni (Choe and Kim, 2016), 26 pazienti colpiti da spasmo emifacciale sono stati trattati con una dose media totale di botulino pari a 28,6U, inoculato in 22,6 siti muscolari. In buona parte dei pazienti, si è osservata la remissione dei sintomi entro la prima settimana e gli effetti sono durati all’incirca sette mesi.

Charles et al. (2012) hanno organizzato uno studio clinico, della durata di venti settimane, diviso in due parti: la prima condotta in aperto (per selezionare i pazienti idonei), la seconda in doppio cieco. In quest’ultima, della durata di dieci settimane, 170 pazienti con distonia cervicale sono stati randomizzati in due gruppi: il primo trattato col placebo (82) e il secondo col Botox® (88). Nei pazienti trattati con la tossina, è stato riscontrato un miglioramento significativo dei punteggi calcolati, ovvero:

• Cervical Dystonia Severity Scale (meno 1,81 rispetto a meno 0,31);
• Global Assessment Scale (61,7% rispetto a 41,6%).

In sintesi, i botulino è risultato efficace e sicuro, benché in alcuni pazienti abbia provocato la comparsa di rinite e difficoltà di deglutizione.

• 39 pazienti affetti da blefarospasmo sono stati sottoposti ad iniezioni di Botox® a livello della palpebra e del sopracciglio (non più di sedici in oltre due anni di studio). La tossina ha ridotto i movimenti anomali della palpebra, in tutti i pazienti, e tali effetti sono durati circa 170 giorni. Gli effetti avversi, manifestatisi principalmente nei pazienti sottoposti ad intervento chirurgico, includevano lacrimazione, occhio secco e cedimento temporaneo della palpebra (Scott et al., 1985). Pochi altri studi clinici sono stati condotti a riguardo: infatti, poiché il Botox® possiede un’efficacia clinica comprovata, ulteriori indagini verrebbero considerate eticamente scorrette (Costa et al., 2005).
• Kaku and Simpson (2016) hanno pubblicato un articolo sui benefici della tossina botulinica nella spasticità post-ictus degli arti superiori ed inferiori. Gli effetti del Botox® sono stati ampiamente valutati in studi clinici controllati e randomizzati, dai quali è emerso che la tossina riduce, significativamente rispetto al placebo, la spasticità degli arti inferiori e superiori, in modo dose-dipendente, cioè proporzionale alla quantità di sostanza assunta (Childers et al., 2004; Dunne et al., 2012; Simpson et al., 2009; Kaji et al. 2010).
• In uno studio clinico di Fietzek et al. (2014), condotto in doppio cieco, è stata valutata l’efficacia del Botox® nella spasticità del piede equino su 52 pazienti. Questi sono stati randomizzati in due gruppi: l’uno trattato col placebo e l’altro col Botox® (230U per il piede equino unilaterale, 460U per quello bilaterale). Il trattamento con la tossina ha ridotto, significativamente rispetto al placebo, la spasticità muscolare.

• in tre bambini affetti da paralisi cerebrale, l’iniezione di 40-50U di botulino nelle ghiandole sottomandibolari ha ridotto la salivazione del 51-63%, con una durata degli effetti di circa 4-7 mesi; inoltre, l’uso della tossina è associato ad una minore insorgenza di effetti avversi, rispetto alla scopolamina, un farmaco ad azione anticolinergica (Jongerius et al., 2001-2004);
• in dieci pazienti affetti da SLA, l’iniezione di Botox® nelle ghiandole parotidi (14-40U per ghiandola) e sottomandibolari (10-15U per ghiandola) ha ridotto la secrezione di saliva per 4-7 mesi (Porta et al., 2001);
• la somministrazione di 30U di Botox® ha ridotto la secrezione di saliva, in quindici pazienti Parkinsoniani. Gli effetti, della durata di 2-6 mesi, erano di maggiore entità nel gruppo in cui la tossina è stata veicolata con gli ultrasuoni, rispetto all’iniezione classica (Dogu et al., 2004).

• ptosi, ovvero l’abbassamento della palpebra o del labbro superiore;

• gonfiore del volto, irritazione ed ematomi;
• lacrimazione, secchezza oculare e difficoltà nel chiudere gli occhi.

• disturbi della visione (visione doppia o offuscata), infiammazione o ulcera della cornea, gonfiore e movimenti anomali delle palpebre, aumento della pressione endoculare;
• capogiri, stanchezza e debolezza dei muscoli facciali;
• eruzioni cutanee.

• dolore durante l’iniezione;
• nausea e disfagia (ovvero difficoltà di deglutizione);
• capogiro, stanchezza, malessere generale e debolezza muscolare;
• sindrome influenzale.

Non comuni e rare:

• diplopia (visione doppia);
• abbassamento vocale;
• febbre;
• respiro corto.

• dolore, bruciore, ematomi o sanguinamento nel sito d’iniezione;
• debolezza muscolare;
• febbre e sindrome influenzale.

Non comuni e rare:

• eruzioni cutanee e prurito;
• gonfiore alle estremità;
• cefalea, stanchezza, malessere generale e nausea;
• pressione bassa, cui possono conseguire capogiro e svenimento;
• sintomi nervosi, quali depressione, insonnia, deficit della memoria e incapacità di coordinare i movimenti.

• dolore nel sito d’iniezione;
• infezioni virali o a carico dell’orecchio;
• stanchezza e malessere generale;
• dolore e debolezza muscolare;
• incontinenza urinaria;
• torpore e formicolio;
• problemi dell’andatura e cadute.

• eruzioni cutanee e prurito;
• dolore nel sito d’iniezione;
• paradossalmente, emicrania;
• problemi muscolari, quali dolore, debolezza, spasmi e rigidità;
• ptosi della palpebra.

Non comuni e rare:

• disfagia;
• gonfiore delle palpebre;
• dolore cutaneo o mascellare.

• infezioni urinarie;
• dolore durante la minzione;
• svuotamento incompleto della vescica;
• sangue nelle urine;
• stanchezza ed insonnia;
• stitichezza;
• debolezza e spasmi muscolari.

• dolore nel sito d’iniezione;
• vampate di calore e aumentata sudorazione in altre regioni corporee;
• strano odore;
• gonfiore, prurito, torpore e formicolio;
• mal di testa e perdita di capelli.

Non comuni e rari:

• dolore e debolezza muscolare;
• nausea e problemi alle articolazioni.

• Reazioni d’ipersensibilità più o meno gravi, che si possono manifestare con gonfiore della faccia o della gola, rantolo e respiro corto;
• insufficienza respiratoria;
• polmonite da aspirazione, un’infiammazione dei polmoni causata dall’aspirazione accidentale di saliva, bevande e alimenti.