Atrofia Muscolare Spinale: tipi, sintomi, cause e cure per la sma

Ultimo aggiornamento: 04 Ottobre 2021

Consulente Scientifico:
Giada Zanza
(Specialista in medicina e chirurgia)

L’atrofia muscolare spinale è la maggiore causa genetica di morte nell’età infantile. Chiariamo le cause e come modifica la vita del bambino; scopriamo quali terapie ci sono a disposizione.

Cos’è l’atrofia muscolare spinale?

L’atrofia muscolare spinale (SMA: Spinal Muscular Atrophy) è una patologia neuromuscolare a trasmissione autosomica recessiva, determinata dalla morte dei motoneuroni situati nelle corna anteriori della sostanza grigia del midollo spinale e nella parte inferiore del tronco encefalico.

I motoneuroni sono le cellule da cui derivano i nervi destinati ai muscoli scheletrici e ai muscoli striati viscerali della faringe e della laringe: quando degenerano, interi gruppi di fibre vanno incontro ad atrofia e la conseguenza diretta è la debolezza muscolare. I muscoli extra-oculari, sebbene innervati da motoneuroni del tronco encefalico, non risultano colpiti dalla malattia.

L’incidenza dell’atrofia muscolare spinale varia da 1:6.000 a 1:10.000 nati vivi, e interessa tutte le etnie; è una malattia rara molto comune, tra le neuromuscolari è seconda solo alla Distrofia Muscolare di Duchenne (DMD).

Come si trasmette?

Poiché la SMA si eredita come tratto autosomico recessivo, la persona affetta possiede entrambe le copie di SMN1 difettose, che le sono state trasmesse dalla madre e dal padre. I genitori vengono detti eterozigoti o portatori, e non presentano i segni e i sintomi della malattia. La frequenza, nella popolazione, della condizione di portatore è di 1:50.

I tipi di SMA.

L’atrofia muscolare spinale è una condizione che presenta numerose varianti, classificate in quattro tipi (I-IV) in base

• all’età di insorgenza dei sintomi
• alla massima attività motoria di cui è capace la persona.

Un 25% degli individui con la SMA sfugge a una classificazione precisa. Inoltre, negli individui affetti dallo stesso tipo il decorso della malattia non sarà mai identico.

SMA tipo I (Malattia di Werdnig-Hoffmann).

È la forma più severa e la più diffusa, conta infatti il 50% dei casi di SMA.

Si manifesta prima del 6° mese di vita:

• il bambino presenta una massa muscolare scarsa e flaccida; si muove poco, e poiché non riesce a contrastare la forza di gravità non è in grado di tenere la testa eretta e di stare in posizione seduta da solo.
• Le ossa sono fragili e a maggior rischio di rottura, inoltre la colonna vertebrale può andare incontro a scoliosi. I problemi ossei in un paziente con la SMA non devono stupirci, dato che l’esercizio fisico favorisce la mineralizzazione dell’osso
• Il riflesso di suzione è debole e anche quello della deglutizione, perciò avrà difficoltà a nutrirsi
• Il torace di questo bambino è più piccolo del normale, e a causa di questo fatto e della debolezza dei muscoli respiratori non riesce ad introdurre abbastanza ossigeno. Ma non solo: il riflesso della tosse è compromesso, e insieme ad esso la capacità di liberarsi delle secrezioni (muco e materiale particolato, tra cui i microbi), che rimangono così nelle vie respiratorie e nei polmoni.

In alcuni casi l’esordio è ancora più precoce, prima della nascita, evidenziato dalla riduzione dell’attività motoria nel terzo trimestre di gravidanza; la morte di verifica nel primo mese di vita. Taluni identificano questa variante come SMA tipo 0.

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SMA tipo II (Malattia di Dubowitz).

È la forma intermedia di atrofia muscolare spinale. La diagnosi è posta tra il 6° e il 18° mese di età:

• il bambino mostra un ritardo nello sviluppo motorio, infatti, è in grado di stare seduto ma ha bisogno di un sostegno per stare in piedi, e non impara mai a camminare. Può avere un lieve tremore alle mani.
• Anche in questo caso c’è la possibilità di ammalarsi di scoliosi e di sviluppare fragilità ossea.
• In alcuni piccoli pazienti la disfagia diventa un ostacolo all’ingestione del numero di calorie adatto alla crescita.
• Il riflesso della tosse può indebolirsi facilitando l’insorgenza di infezioni respiratorie.

SMA tipo III (Malattia di Kugelberg-Welander).

E’ questa la forma giovanile di SMA che può insorgere a partire dall’età di un anno e mezzo:

• rispetto ai casi precedenti, i bambini possono stare in piedi e camminare autonomamente, capacità che in certi casi conservano fino all’età adulta.
• Si osservano fini tremori delle mani e possono verificarsi problemi alle articolazioni e scoliosi.
• Disturbi respiratori e della deglutizione si manifestano meno frequentemente a confronto con la SMA tipo I e tipo II.

SMA tipo IV.

Questa è la forma adulta di SMA, la più mite e meno comune della malattia. Solitamente insorge dopo i 35 anni e progredisce lentamente, interessando in particolare la capacità deambulatoria. Possono comparire tremori e problemi respiratori.

Quali sono le cause di questa malattia genetica?

La causa della SMA è stata individuata a metà degli anni ‘90, dopo un secolo dalle prime descrizioni della malattia.

Nel 95% dei casi si tratta di una delezione nel gene SMN1, localizzato sul braccio lungo del cromosoma 5 (la delezione è la perdita di una sequenza di DNA).

Il gene SMN1 codifica per la proteina SMN, la quale si trova nel citoplasma e nel nucleo di tutte le cellule ed è fondamentale per la formazione delle snRNP, le piccole ribonucleoproteine nucleari, componenti del macchinario dello splicing, uno dei processi di maturazione del mRNA prima che venga tradotto in proteina.

Ma come mai se la proteina SMN è ubiquitaria rappresenta un fattore critico per la sopravvivenza di una specie cellulare in particolare, i motoneuroni?

Nel 2012, Lotti e collaboratori hanno dimostrato che le snRNP non vengono colpite tutte alla stessa maniera dalla carenza della proteina SMN: un risultato come questo indica che determinati trascritti (mRNA) sono essenziali per la differenziazione e il buon funzionamento dei motoneuroni.

Un altra ipotesi formulata per spiegare il ruolo anti-apoptotico di SMN è che il fabbisogno di tale proteina sia più elevato nei motoneuroni rispetto agli altri tessuti.

Secondo altri autori ancora, il ruolo anti-apoptotico di SMN potrebbe essere attribuito alla funzione che la proteina SMN ricopre nel trasporto lungo l’assone di proteine leganti l’RNA, per la produzione di mRNA codificanti proteine coinvolte nello sviluppo dell’assone e del suo cono di crescita, la struttura, localizzata al suo estremo, dotata di grande mobilità che lo conduce verso il suo bersaglio, ossia le fibre muscolari.

Nonostante queste ipotesi al momento non è ancora chiaro quale delle molteplici funzioni della proteina SMN sia associata alla SMA.

Il fenotipo clinico dell’atrofia muscolare spinale, cioè come la malattia si manifesta, è quindi alquanto vario. Ciò accade perché altri geni concorrono ad influenzare la severità dei sintomi, tra i quali:

• NAIP (gene inibitore dell’apoptosi neuronale). Si trova accanto al gene SMN1 e la sua delezione è stata riscontrata in un buon numero di pazienti con un quadro clinico grave
• SMN2. Questo gene, tipico della specie umana, assomiglia molto a SMN1, eccezion fatta per alcune sostituzioni di basi; una sostituzione nucleotidica in particolare, quella sull’esone 7 (l’esone è di solito una porzione codificante di un gene), comporta l’esclusione di quest’ultimo dal RNA messaggero maturo e dunque la produzione di una proteina tronca, non funzionante, che viene presto degradata. Accade però che alcuni trascritti di SMN2 siano completi e che venga sintetizzata una quantità di proteina SMN efficiente pari a circa il 10% della quantità proveniente dal gene SMN1 normale. È grazie a questa esigua quantità di proteina che è possibile lo sviluppo embrionale e la sopravvivenza per un certo tempo dopo la nascita nei soggetti con la SMA. Per questa ragione SMN2 è anche detto “gene della salvezza”.

Esiste una relazione inversa tra il numero di copie di SMN2 e il grado di severità della SMA: coloro che possiedono una o due copie hanno la forma più grave, mentre in chi ne ha tre o quattro la patologia si presenta in modo più lieve.

I sintomi: come si manifesta la malattia?

Il quadro dei sintomi dalla SMA varia da tipo a tipo.

In generale però il sintomo più evidente è la perdita di controllo dei muscoli volontari che colpisce i muscoli degli arti, respiratori, deglutizione e quindi:

• tremori alle dita e alle mani;
• Difficoltà a stare seduti
• Difficoltà ad alzarsi in piedi
• difficoltà a camminare;
• Deformità
• Problemi articolari,
• difficoltà di deglutizione e di respirazione
• mancato raggiungimento delle tappe di sviluppo
• nelle forme più gravi, morte molto precoce.

La SMA non compromette le funzioni intellettive e non colpisce la vista.

Conseguenze.

Nei bambini affetti da SMA tipo I può verificarsi una polmonite, poiché non riescono a liberarsi di eventuali microrganismi patogeni con la tosse, e anche perché, a causa della perdita del controllo nervoso sulla deglutizione, non possono impedire l’aspirazione di saliva (anch’essa contaminata da microrganismi) e di pezzetti di cibo nei polmoni.

Alla polmonite segue purtroppo l’insufficienza respiratoria.

Inoltre le forme più gravi della SMA possono comportare altre complicazioni quali:

• soffocamento a causa della scarsa capacità di masticare e ingerire i cibi.
• Paralisi quando le facoltà motorie vendono irrimediabilmente compromesse.
• Malnutrizione dovute alla difficoltà di deglutizione.

Diagnosi: come si riconosce l’atrofia muscolare spinale.

Un esperto/a di neurologia procederà con l’esame obiettivo per rendersi conto delle condizioni fisiche del paziente.

La conferma della diagnosi di SMA si ottiene grazie a un test genetico: si preleva un campione di sangue e si ricerca la presenza del gene SMN1 anomalo; il test si può usare pure per trovare i portatori sani.

Diagnosi prenatale.

La ricerca della variante difettosa di SMN1 viene fatta anche sui villi coriali, che fanno parte della placenta, rendendo possibile la diagnosi prenatale in caso

• una coppia abbia già avuto un figlio affetto da SMA
• due persone scoprano di essere portatori ma vogliano comunque cominciare una gravidanza;

la logica di questo esame è che i villi coriali e l’embrione derivano dalla stessa cellula, e che quindi il corredo genetico sia lo stesso.

Diagnosi differenziale.

A volte accade che non si possa affermare con certezza che si tratti di SMA. Si usano allora altri test, che aiutano a fare una diagnosi differenziale tra la SMA e altre patologie dei nervi e dei muscoli, come:

• l’elettromiografia (EMG), che misura l’attività elettrica del muscolo,
• la biopsia muscolare, cioè viene prelevato un po’ di tessuto muscolare per l’analisi al microscopio,
• il dosaggio della creatina chinasi, un enzima il cui livello aumenta a seguito di un danno muscolare.

Le patologie che condividono con la SMA alcuni sintomi ma la cui causa genetica è differente sono:

• SMARD: atrofia muscolare spinale con patologia respiratoria. Malattia molto rara ad insorgenza precoce, causata dalla mutazione del gene IGHMBP2 situato sul braccio lungo del cromosoma 11, che codifica per una proteina che lega l’immunoglobulina μ. Qui risulta evidente la notevole debolezza del diaframma e dei muscoli intercostali.

• Atrofia muscolare spino-bulbare (Sindrome di Kennedy). Provocata da un’espansione nucleotidica nel gene del recettore androgeno sul cromosoma X. La patologia colpisce i maschi, dato che hanno un solo cromosoma X. Viene diagnosticata tra i 20 e i 40 anni. È caratterizzata da atrofia e debolezza dei muscoli degli arti, difficoltà a deglutire e fascicolazioni della lingua (cioè la contrazione autonoma e visibile di una o più unità motorie dei muscoli linguali, che non produce un movimento); inoltre, la riduzione della sensibilità agli ormoni androgeni provoca la riduzione del numero degli spermatozoi e ginecomastia, dunque la crescita delle mammelle. L’aspettativa di vita è normale.

• Neuropatia motoria distale ereditaria. Anche chiamata SMA tipo V, è molto rara. È determinata da mutazioni nei geni BSCL2 e GARS, e viene trasmessa come tratto autosomico dominante: ciò significa che basta una sola copia difettosa dei geni coinvolti per dare la malattia. Questa insorge di solito durante l’adolescenza e interessa i motoneuroni che innervano i muscoli della mano e del piede. L’aspettativa di vita è normale.

Trattamento: cosa fare per alleviare i sintomi.

Al momento non è disponibile una cura per l’atrofia muscolare spinale, quindi i pazienti possono usufruire solo di un trattamento di supporto. Qualcosa però sta finalmente cambiando, infatti, sono in corso delle sperimentazioni interessanti e promettenti.

La terapia sintomatica si basa su tre cardini fondamentali:

• fisioterapia
• esigenze alimentari
• respirazione.

Per i pazienti in età scolare è essenziale che siano attivamente coinvolti nelle attività scolastiche, perché, è bene ricordarlo, la disabilità di queste persone è fisica e sono perfettamente in grado di apprendere.

Fisioterapia.

La fisioterapista consiglierà, a prescindere dall’età della persona, degli esercizi adatti a massimizzare l’ampiezza dei movimenti, per evitare o rallentare un ulteriore decadimento delle capacità motorie; i bambini con la SMA tipo I e tipo II traggono un enorme beneficio dalla ginnastica in piscina, perché in acqua il galleggiamento viene in aiuto alla massa muscolare indebolita.

Insieme ad alcuni pazienti con SMA tipo III, hanno bisogno di presidi ortopedici (tutori, sedie a rotelle, parapodi, etc.) che garantiscono comodità e mobilità insieme. I presidi sono importanti anche in quanto aiutano a prevenire la scoliosi, che peggiora i problemi respiratori e motori.

Esigenze alimentari.

Ogni persona affetta da SMA necessita di un piano nutrizionale personalizzato per impedire che vada incontro a ipo- o iper-nutrizione.

Nei soggetti che hanno grosse difficoltà a poppare il latte, a masticare il cibo e a deglutire bisogna prendere provvedimenti per evitare complicazioni, come la polmonite da aspirazione.

• Si può ricorrere all’uso di un sondino naso-gastrico, un tubicino che viene fatto passare dal naso e si fa arrivare allo stomaco. È relativamente facile da mettere e da togliere, ma può fuoriuscire da solo e allora va rimpiazzato.
• Un’altra opzione è quella di praticare una gastrostomia, cioè si incide lo stomaco per far passare un tubicino; è più semplice da mantenere ma la procedura va eseguita in sala operatoria sotto anestesia.

Respirazione.

Ci sono in questo caso tre obiettivi da raggiungere per proteggere gli individui con la SMA:

• i pazienti e tutte le persone che entrano in contatto con essi devono essere vaccinati, ad esempio contro il virus influenzale, lo pneumococco e il batterio della pertosse, perché le infezioni respiratorie, stagionali e non, possono essere molto pericolose.
• Se il riflesso della tosse è debole e quindi non efficace, si può rimediare usando una macchina apposita (Cough Assist): questa crea delle rapide variazioni di pressione tra l’esterno e i polmoni, e il rapido passaggio di aria nelle vie respiratorie che ne consegue simula la tosse liberando le vie aeree dalle secrezioni e dai microbi.
• Infine, è importantissimo valutare la funzione respiratoria di questi soggetti misurando il grado di saturazione di ossigeno nel sangue: si può rilevare senza alcuna incisione o prelievo usando un saturimetro da polso. Se la quantità di ossigeno introdotta è inferiore al fabbisogno, e ciò accade in particolare nei pazienti con SMA tipo I e tipo II, si deve prendere in seria considerazione l’idea di usare un respiratore meccanico. Questo inizialmente viene impiegato in caso di infezione delle vie aeree e durante il sonno; con l’avanzare della SMA tutto il giorno. Il macchinario può essere collegato a una maschera nasale (metodo non invasivo), ma tale soluzione non è tollerata da tutti i pazienti e non va bene per chi ha bisogno di un sostegno a lungo termine, oppure si può fare una tracheostomia, ossia si crea un’apertura nella trachea per poter piazzare un tubo che collega il respiratore direttamente alla trachea.

Possibili strategie terapeutiche: la terapia genica.

La scoperta dei determinanti della malattia ha fornito ai gruppi di ricerca un’idea per lo sviluppo di terapie mirate a rallentare il più possibile la progressione dei sintomi: aumentare il livello della proteina SMN negli individui affetti.

• Poiché la SMA è una patologia monogenica si può intervenire alla radice fornendo ai pazienti il gene SMN1 funzionante (terapia genica)
• Visto che anche gli individui con la SMA possiedono il gene SMN2 si può aumentare l’espressione di questo gene e inibire l’esclusione dell’esone 7 durante lo splicing del mRNA immaturo;

In entrambi i casi la quantità di proteina SMN completa e funzionante aumenta.

Terapia farmacologica.

Esistono da qualche anno alcuni farmaci che non consentono di curare la malattia ma di rallentare il decorso:

• Il Nusinersen è un farmaco che può migliorare la funzione motoria e ritardare l'invalidità.
• Il Risdiplam è un farmaco per il trattamento dell'atrofia muscolare spinale nei bambini con meno di 2 mesi.

AVXS-101: le nuove cure.

AVXS è un farmaco sperimentale sviluppato dalla società di biotecnologie AveXis che è riuscito ad arrivare alla fase 1 della sperimentazione umana, nella quale si valuta la sicurezza di un trattamento e si comincia a testarne l’efficacia.

AveXis ha scelto per il momento di focalizzarsi sui bambini affetti da SMA tipo I, perché è la forma più diffusa e mortale di SMA.

AVXS-101 consiste in un gran numero di particelle di virus adeno-associati sierotipo 9, incapaci di replicare, contenenti una copia del gene SMN1 normale. Vengono introdotte nell’organismo per via endovenosa, riescono a superare la barriera emato-encefalica (la quale esercita uno stretto controllo sul passaggio di molecole e particelle) e a raggiungere i motoneuroni.

La molecola di DNA trasportata da ogni vettore virale è prodotta in laboratorio. Non modifica il DNA del paziente, una volta nel nucleo; contiene un promotore, cioè la sequenza che promuove la trascrizione del DNA in RNA, che funziona continuamente e garantisce così la produzione costante di proteina SMN.

L’analisi intermedia dei dati pubblicata da AveXis ad aprile 2016 mostra che:

• AVXS-101 è ben tollerato dai piccoli pazienti con SMA tipo I,
• nessun bambino ha sperimentato un “evento”: con un evento si intende la morte, oppure l’utilizzo di un respiratore meccanico per 16h ogni giorno per 2 settimane di fila non dovuto a un’infezione respiratoria acuta reversibile
• è stato osservato un miglioramento dell’abilità motoria,
• il 100% dei pazienti che non aveva difficoltà a nutrirsi è rimasto stabile,
• 8 dei 10 bambini che sono entrati nello studio senza problemi respiratori continuano a non aver bisogno di un sostegno.

Prognosi ed aspettativa di vita.

La prognosi della SMA dipende dalla forma di malattia:

Per chi è affetto da patologia grave di tipo 1, la prognosi è infausta: la morte sopraggiunge entro i 2 anni di età, sebbene con un buon trattamento di supporto si possa sopravvivere fino ai 5 anni.

Le persone affette da SMA tipo II sono a rischio di insufficienza respiratoria e la progressione dei sintomi è talmente variabile che alcuni pazienti muoiono nella prima infanzia, altri riescono a raggiungere l’età adulta.

Gli individui affetti da SMA tipo III hanno un’aspettativa di vita paragonabile a quella delle persone non affette. Purtroppo, dato che di solito non hanno problemi ad alimentarsi ma molte limitazioni al movimento, possono diventare sovrappeso.