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L’atrofia muscolare spinale è la maggiore causa genetica di morte nell’età infantile. Chiariamo le cause e come modifica la vita del bambino; scopriamo quali terapie ci sono a disposizione.
L’atrofia muscolare spinale (SMA: Spinal Muscular Atrophy) è una patologia neuromuscolare a trasmissione autosomica recessiva, determinata dalla morte dei motoneuroni situati nelle corna anteriori della sostanza grigia del midollo spinale e nella parte inferiore del tronco encefalico.
I motoneuroni sono le cellule da cui derivano i nervi destinati ai muscoli scheletrici e ai muscoli striati viscerali della faringe e della laringe: quando degenerano, interi gruppi di fibre vanno incontro ad atrofia e la conseguenza diretta è la debolezza muscolare. I muscoli extra-oculari, sebbene innervati da motoneuroni del tronco encefalico, non risultano colpiti dalla malattia.
L’incidenza dell’atrofia muscolare spinale varia da 1:6.000 a 1:10.000 nati vivi, e interessa tutte le etnie; è una malattia rara molto comune, tra le neuromuscolari è seconda solo alla Distrofia Muscolare di Duchenne (DMD).
Poiché la SMA si eredita come tratto autosomico recessivo, la persona affetta possiede entrambe le copie di SMN1 difettose, che le sono state trasmesse dalla madre e dal padre. I genitori vengono detti eterozigoti o portatori, e non presentano i segni e i sintomi della malattia. La frequenza, nella popolazione, della condizione di portatore è di 1:50.
L’atrofia muscolare spinale è una condizione che presenta numerose varianti, classificate in quattro tipi (I-IV) in base
Un 25% degli individui con la SMA sfugge a una classificazione precisa. Inoltre, negli individui affetti dallo stesso tipo il decorso della malattia non sarà mai identico.
È la forma più severa e la più diffusa, conta infatti il 50% dei casi di SMA.
Si manifesta prima del 6° mese di vita:
In alcuni casi l’esordio è ancora più precoce, prima della nascita, evidenziato dalla riduzione dell’attività motoria nel terzo trimestre di gravidanza; la morte di verifica nel primo mese di vita. Taluni identificano questa variante come SMA tipo 0.
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È la forma intermedia di atrofia muscolare spinale. La diagnosi è posta tra il 6° e il 18° mese di età:
E’ questa la forma giovanile di SMA che può insorgere a partire dall’età di un anno e mezzo:
Questa è la forma adulta di SMA, la più mite e meno comune della malattia. Solitamente insorge dopo i 35 anni e progredisce lentamente, interessando in particolare la capacità deambulatoria. Possono comparire tremori e problemi respiratori.
La causa della SMA è stata individuata a metà degli anni ‘90, dopo un secolo dalle prime descrizioni della malattia.
Nel 95% dei casi si tratta di una delezione nel gene SMN1, localizzato sul braccio lungo del cromosoma 5 (la delezione è la perdita di una sequenza di DNA).
Il gene SMN1 codifica per la proteina SMN, la quale si trova nel citoplasma e nel nucleo di tutte le cellule ed è fondamentale per la formazione delle snRNP, le piccole ribonucleoproteine nucleari, componenti del macchinario dello splicing, uno dei processi di maturazione del mRNA prima che venga tradotto in proteina.
Ma come mai se la proteina SMN è ubiquitaria rappresenta un fattore critico per la sopravvivenza di una specie cellulare in particolare, i motoneuroni?
Nel 2012, Lotti e collaboratori hanno dimostrato che le snRNP non vengono colpite tutte alla stessa maniera dalla carenza della proteina SMN: un risultato come questo indica che determinati trascritti (mRNA) sono essenziali per la differenziazione e il buon funzionamento dei motoneuroni.
Un altra ipotesi formulata per spiegare il ruolo anti-apoptotico di SMN è che il fabbisogno di tale proteina sia più elevato nei motoneuroni rispetto agli altri tessuti.
Secondo altri autori ancora, il ruolo anti-apoptotico di SMN potrebbe essere attribuito alla funzione che la proteina SMN ricopre nel trasporto lungo l’assone di proteine leganti l’RNA, per la produzione di mRNA codificanti proteine coinvolte nello sviluppo dell’assone e del suo cono di crescita, la struttura, localizzata al suo estremo, dotata di grande mobilità che lo conduce verso il suo bersaglio, ossia le fibre muscolari.
Nonostante queste ipotesi al momento non è ancora chiaro quale delle molteplici funzioni della proteina SMN sia associata alla SMA.
Il fenotipo clinico dell’atrofia muscolare spinale, cioè come la malattia si manifesta, è quindi alquanto vario. Ciò accade perché altri geni concorrono ad influenzare la severità dei sintomi, tra i quali:
Esiste una relazione inversa tra il numero di copie di SMN2 e il grado di severità della SMA: coloro che possiedono una o due copie hanno la forma più grave, mentre in chi ne ha tre o quattro la patologia si presenta in modo più lieve.
Il quadro dei sintomi dalla SMA varia da tipo a tipo.
In generale però il sintomo più evidente è la perdita di controllo dei muscoli volontari che colpisce i muscoli degli arti, respiratori, deglutizione e quindi:
La SMA non compromette le funzioni intellettive e non colpisce la vista.
Nei bambini affetti da SMA tipo I può verificarsi una polmonite, poiché non riescono a liberarsi di eventuali microrganismi patogeni con la tosse, e anche perché, a causa della perdita del controllo nervoso sulla deglutizione, non possono impedire l’aspirazione di saliva (anch’essa contaminata da microrganismi) e di pezzetti di cibo nei polmoni.
Alla polmonite segue purtroppo l’insufficienza respiratoria.
Inoltre le forme più gravi della SMA possono comportare altre complicazioni quali:
Un esperto/a di neurologia procederà con l’esame obiettivo per rendersi conto delle condizioni fisiche del paziente.
La conferma della diagnosi di SMA si ottiene grazie a un test genetico: si preleva un campione di sangue e si ricerca la presenza del gene SMN1 anomalo; il test si può usare pure per trovare i portatori sani.
La ricerca della variante difettosa di SMN1 viene fatta anche sui villi coriali, che fanno parte della placenta, rendendo possibile la diagnosi prenatale in caso
la logica di questo esame è che i villi coriali e l’embrione derivano dalla stessa cellula, e che quindi il corredo genetico sia lo stesso.
A volte accade che non si possa affermare con certezza che si tratti di SMA. Si usano allora altri test, che aiutano a fare una diagnosi differenziale tra la SMA e altre patologie dei nervi e dei muscoli, come:
Le patologie che condividono con la SMA alcuni sintomi ma la cui causa genetica è differente sono:
Al momento non è disponibile una cura per l’atrofia muscolare spinale, quindi i pazienti possono usufruire solo di un trattamento di supporto. Qualcosa però sta finalmente cambiando, infatti, sono in corso delle sperimentazioni interessanti e promettenti.
La terapia sintomatica si basa su tre cardini fondamentali:
Per i pazienti in età scolare è essenziale che siano attivamente coinvolti nelle attività scolastiche, perché, è bene ricordarlo, la disabilità di queste persone è fisica e sono perfettamente in grado di apprendere.
La fisioterapista consiglierà, a prescindere dall’età della persona, degli esercizi adatti a massimizzare l’ampiezza dei movimenti, per evitare o rallentare un ulteriore decadimento delle capacità motorie; i bambini con la SMA tipo I e tipo II traggono un enorme beneficio dalla ginnastica in piscina, perché in acqua il galleggiamento viene in aiuto alla massa muscolare indebolita.
Insieme ad alcuni pazienti con SMA tipo III, hanno bisogno di presidi ortopedici (tutori, sedie a rotelle, parapodi, etc.) che garantiscono comodità e mobilità insieme. I presidi sono importanti anche in quanto aiutano a prevenire la scoliosi, che peggiora i problemi respiratori e motori.
Ogni persona affetta da SMA necessita di un piano nutrizionale personalizzato per impedire che vada incontro a ipo- o iper-nutrizione.
Nei soggetti che hanno grosse difficoltà a poppare il latte, a masticare il cibo e a deglutire bisogna prendere provvedimenti per evitare complicazioni, come la polmonite da aspirazione.
Ci sono in questo caso tre obiettivi da raggiungere per proteggere gli individui con la SMA:
La scoperta dei determinanti della malattia ha fornito ai gruppi di ricerca un’idea per lo sviluppo di terapie mirate a rallentare il più possibile la progressione dei sintomi: aumentare il livello della proteina SMN negli individui affetti.
In entrambi i casi la quantità di proteina SMN completa e funzionante aumenta.
Esistono da qualche anno alcuni farmaci che non consentono di curare la malattia ma di rallentare il decorso:
AVXS è un farmaco sperimentale sviluppato dalla società di biotecnologie AveXis che è riuscito ad arrivare alla fase 1 della sperimentazione umana, nella quale si valuta la sicurezza di un trattamento e si comincia a testarne l’efficacia.
AveXis ha scelto per il momento di focalizzarsi sui bambini affetti da SMA tipo I, perché è la forma più diffusa e mortale di SMA.
AVXS-101 consiste in un gran numero di particelle di virus adeno-associati sierotipo 9, incapaci di replicare, contenenti una copia del gene SMN1 normale. Vengono introdotte nell’organismo per via endovenosa, riescono a superare la barriera emato-encefalica (la quale esercita uno stretto controllo sul passaggio di molecole e particelle) e a raggiungere i motoneuroni.
La molecola di DNA trasportata da ogni vettore virale è prodotta in laboratorio. Non modifica il DNA del paziente, una volta nel nucleo; contiene un promotore, cioè la sequenza che promuove la trascrizione del DNA in RNA, che funziona continuamente e garantisce così la produzione costante di proteina SMN.
L’analisi intermedia dei dati pubblicata da AveXis ad aprile 2016 mostra che:
La prognosi della SMA dipende dalla forma di malattia:
Per chi è affetto da patologia grave di tipo 1, la prognosi è infausta: la morte sopraggiunge entro i 2 anni di età, sebbene con un buon trattamento di supporto si possa sopravvivere fino ai 5 anni.
Le persone affette da SMA tipo II sono a rischio di insufficienza respiratoria e la progressione dei sintomi è talmente variabile che alcuni pazienti muoiono nella prima infanzia, altri riescono a raggiungere l’età adulta.
Gli individui affetti da SMA tipo III hanno un’aspettativa di vita paragonabile a quella delle persone non affette. Purtroppo, dato che di solito non hanno problemi ad alimentarsi ma molte limitazioni al movimento, possono diventare sovrappeso.
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